Objetivo
Understanding the drivers and pathogenic mechanisms of type 1 diabetes (T1D) is a major challenge of biomedicine. Early stages of the disease are characterized by a type I interferon (IFN-I)-driven innate immune response. In addition, genetic studies have identified risk and protective variants in the double-stranded RNA (dsRNA) sensor IFIH1/MDA5. These observations support viral etiology of T1D, with major implications for prevention and therapy. However, a causal virus has not been identified so far despite extensive efforts. We have recently proposed an alternative model, whereby activation of MDA5 and IFN-I occurs via endogenous, rather than viral, transcripts that form dsRNA structures. Specifically, we hypothesized that impaired ADAR-mediated RNA editing of cellular dsRNA can mimic viral infection and trigger islet inflammation. In support of this innovative model, genetic variants that impair endogenous RNA editing are associated with increased risk of T1D. In addition, we found that disruption of RNA editing in mouse and human pancreatic islets induces a robust IFIH1-dependent inflammation and diabetes, and recapitulates key features of early stage T1D.
We propose to study the mechanisms driving unexplained hallmarks of early-stage human T1D that are observed upon RNA editing disruption in beta-cells. We will investigate how metabolic stress and islet architecture impact selective beta-cell destruction; the basis for age-dependent attenuation of IFN-I responses and disease progression; and the immune components responsible for early-stage T1D features. Finally, we will search for RNA editing defects in pancreatic material from T1D patients and assess the pro-inflammatory potential of candidate unedited dsRNAs in human islets.
Our long-term goal is to uncover fundamental principles governing the relationship between RNA editing, IFN responses and inflammation in islets, to understand their impact on T1D, and to identify new approaches for intervention.
Ámbito científico (EuroSciVoc)
CORDIS clasifica los proyectos con EuroSciVoc, una taxonomía plurilingüe de ámbitos científicos, mediante un proceso semiautomático basado en técnicas de procesamiento del lenguaje natural. Véas: El vocabulario científico europeo..
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- ciencias naturales ciencias biológicas microbiología virología
- ciencias médicas y de la salud medicina clínica endocrinología diabetes
- ciencias médicas y de la salud medicina básica inmunología
- ingeniería y tecnología ingeniería eléctrica, ingeniería electrónica, ingeniería de la información ingeniería electrónica sensores
- ciencias naturales ciencias biológicas genética ARN
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Palabras clave
Palabras clave del proyecto indicadas por el coordinador del proyecto. No confundir con la taxonomía EuroSciVoc (Ámbito científico).
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Programa(s)
Programas de financiación plurianuales que definen las prioridades de la UE en materia de investigación e innovación.
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HORIZON.1.1 - European Research Council (ERC)
PROGRAMA PRINCIPAL
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Tema(s)
Las convocatorias de propuestas se dividen en temas. Un tema define una materia o área específica para la que los solicitantes pueden presentar propuestas. La descripción de un tema comprende su alcance específico y la repercusión prevista del proyecto financiado.
Las convocatorias de propuestas se dividen en temas. Un tema define una materia o área específica para la que los solicitantes pueden presentar propuestas. La descripción de un tema comprende su alcance específico y la repercusión prevista del proyecto financiado.
Régimen de financiación
Régimen de financiación (o «Tipo de acción») dentro de un programa con características comunes. Especifica: el alcance de lo que se financia; el porcentaje de reembolso; los criterios específicos de evaluación para optar a la financiación; y el uso de formas simplificadas de costes como los importes a tanto alzado.
Régimen de financiación (o «Tipo de acción») dentro de un programa con características comunes. Especifica: el alcance de lo que se financia; el porcentaje de reembolso; los criterios específicos de evaluación para optar a la financiación; y el uso de formas simplificadas de costes como los importes a tanto alzado.
HORIZON-ERC - HORIZON ERC Grants
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Convocatoria de propuestas
Procedimiento para invitar a los solicitantes a presentar propuestas de proyectos con el objetivo de obtener financiación de la UE.
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(se abrirá en una nueva ventana) ERC-2025-ADG
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Aportación financiera neta de la UE. Es la suma de dinero que recibe el participante, deducida la aportación de la UE a su tercero vinculado. Considera la distribución de la aportación financiera de la UE entre los beneficiarios directos del proyecto y otros tipos de participantes, como los terceros participantes.
91904 Jerusalem
Israel
Los costes totales en que ha incurrido esta organización para participar en el proyecto, incluidos los costes directos e indirectos. Este importe es un subconjunto del presupuesto total del proyecto.