Molecular Determinants of NLRP3 Inflammasome Activity and Regulation

Description du projet

Des stratégies thérapeutiques contre les maladies liées à l’inflammation

L’inflammation est à l’origine de maladies telles que la maladie d’Alzheimer et le diabète de type 2, NLRP3 jouant le rôle de capteur central de l’inflammasome, dont la régulation reste encore imparfaitement comprise. Le projet FLAME3 du programme Actions Marie Skłodowska-Curie vise à établir un cadre complet de l’activation et de la régulation de NLRP3. Il utilisera le criblage mutationnel approfondi pour produire une carte fonctionnelle complète permettant d’identifier les zones clés de régulation et les variants associés aux maladies, ainsi que la conception de protéines de novo assistée par l’IA afin de créer des ligands ciblant des sites allostériques. En associant ces travaux à la biologie structurale, à des essais cellulaires et à des jeux de données génétiques de patients, le projet établira des liens entre les mécanismes moléculaires et le risque de maladie. Les résultats attendus comprennent un atlas structure-fonction de NLRP3, des outils moléculaires validés et une carte intégrée des variants cliniquement pertinents, ouvrant ainsi de nouvelles pistes thérapeutiques contre les maladies induites par l’inflammation.

Objectif

Inflammation underlies many of the world’s most prevalent diseases, including Alzheimer’s disease, type 2 diabetes and rare autoinflammatory syndromes. NLRP3 is a central inflammasome sensor and a key mediator of inflammatory diseases, often serving as a model for the field, yet its activation and regulatory mechanisms remain incompletely understood. This gap limits our ability to interpret patient variants and to design targeted interventions. This project aims to establish a comprehensive framework explaining how NLRP3 integrates signals, undergoes conformational transitions, and its activity can be selectively modulated.
To this end, we propose FLAME3 (Functional Landscape of NLRP3 Activation and regulation by deep Mutational scanning and Engineering), focused on deciphering the molecular determinants of NLRP3 regulation. FLAME3 combines complementary methodologies. Deep mutational scanning will generate a complete functional map of NLRP3, identifying regulatory hotspots and variants with altered activity. AI-assisted de novo protein design will be used to generate binders probing allosteric sites. Structural biology and cellular assays will dissect how these sites control inflammasome assembly and downstream signaling. Functional maps will then be cross-referenced with patient genetic datasets to highlight clinically relevant variants and link molecular changes to disease risk.
The project aligns with the MSCA work programme by delivering interdisciplinary research that advances fundamental knowledge while opening translational opportunities. Expected outcomes include a structure–function atlas of NLRP3, validated molecular tools for probing its regulation, and an integrated map of genetic variants with clinical relevance. Together, these results will provide durable resources for the scientific community, strengthen Europe’s leadership in inflammation research, and create new entry points for therapeutic strategies against inflammation-driven diseases.