Description du projet
Topologie et intégrité du génome: le rôle des ruptures d’ADN médiées par les enzymes
Le génome humain est soumis à un enroulement et un empaquetage complexes pour tenir dans le minuscule noyau de chaque cellule. Les enzymes topoisomérases jouent un rôle central dans la topologie et l’accès au génome en coupant et en recollant l’ADN en conséquence. Cependant, des erreurs dans la fonction de la topoisomérase peuvent entraîner des ruptures persistantes des brins d’ADN, compromettre l’intégrité du génome et contribuer au développement du cancer. Financé par le Conseil européen de la recherche, le projet TOPOmics s’est fixé pour objectif d’examiner en détail la dynamique des ruptures de l’ADN induites par les topoisomérases, leur réparation et l’impact qui en résulte sur l’expression et l’intégrité du génome. Les scientifiques rechercheront également de nouveaux facteurs et de nouvelles voies impliqués dans la réponse cellulaire à ces lésions de l’ADN, susceptibles de revêtir une valeur diagnostique et thérapeutique.
Objectif
DNA topoisomerases are conserved nuclear enzymes that regulate DNA topology by transiently cleaving and resealing the DNA molecule, fulfilling a fundamental role in virtually every aspect of chromosome metabolism. Nevertheless, erroneous or abortive topoisomerase activity can result in persistent DNA strand breaks with the enzyme covalently attached to 3’ or 5’ DNA ends by a phosphotyrosyl bond, an anomalous structure that can compromise cell survival and/or genome integrity with the consequent implications in tumourigenesis. This peculiarity of topoisomerase catalysis also underlies the anticancer efficacy of topoisomerase poisons, which inhibit the re-ligation step of the reaction inducing the formation of DNA breaks that preferentially target highly proliferating and/or repair defective tumour cells. In addition to this link with cancer therapy, defects in the repair of topoisomerase-induced DNA damage have been linked to neurological disease. Understanding the cellular response to topoisomerase-induced breaks is therefore key for important aspects of human health, with possible implications in the development of novel diagnostic, prognostic and therapeutic tools.
This project aims at acquiring a comprehensive picture of the dynamics of topoisomerase-induced DNA breaks: from their occurrence and repair to the consequences for genome expression and integrity. We rely on the development of completely novel assays to detect and isolate the different intermediates of topoisomerase-induced break repair, and which overcome major traditional limitations in the field. These tools are subsequently used to integrate the time-dependent and genome-wide distribution of the different steps and final outcomes of the process of topoisomerase-induced DNA break repair. Furthermore, we outline original proteomic and genetic screenings to identify novel factors and pathways specifically involved the cellular response to this important type of DNA lesion.
Champ scientifique (EuroSciVoc)
CORDIS classe les projets avec EuroSciVoc, une taxonomie multilingue des domaines scientifiques, grâce à un processus semi-automatique basé sur des techniques TLN. Voir: https://op.europa.eu/en/web/eu-vocabularies/euroscivoc.
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Espagne