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Distinctive characterization of regulatory plasma cells and pro-inflammatory B cells in immunity: their origins, molecular properties, and cellular fates.

Descripción del proyecto

Conocimiento de las funciones pro y antinflamatorias de los linfocitos B en relación con la inmunidad

Las enfermedades inflamatorias crónicas autoinmunes y alérgicas afectan a un número cada vez mayor de personas en todo el mundo. Los tratamientos actuales solo permiten reducir la velocidad de progresión de estos trastornos y, por si esto fuera poco, suelen ocasionar efectos secundarios graves. Los linfocitos células B desempeñan un papel fundamental en la patogénesis de estas enfermedades, al tiempo que el tratamiento de depleción de linfocitos B mejora las condiciones de los pacientes afectados por artritis reumatoide y esclerosis múltiple. Sin embargo, los mecanismos precisos que subyacen a la contribución de los linfocitos B a la patogénesis de estas enfermedades siguen siendo poco conocidos. Ciertos hallazgos recientes de enorme importancia muestran que los linfocitos B pueden mediar actividades protectoras en el contexto de estas enfermedades. A la vista de todo ello, el equipo del proyecto PREG-LAB, financiado por el Consejo Europeo de Investigación, pretende caracterizar los linfocitos B con funciones pro y antinflamatorias en modelos murinos mediante el uso de técnicas de genética avanzada con el objetivo de identificar y rastrear las células responsables de expresar las citocinas. Los investigadores confían en que estos hallazgos contribuyan, en definitiva, a identificar marcadores similares en los seres humanos.

Objetivo

B cells can act both as negative regulators and as drivers of immunity through the production of cytokines. Through secretion of interleukin (IL)-10 B cells inhibited immunity in autoimmune and infectious diseases. For instance, IL-10 from B cells drove complete recovery from disease in experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE), the primary animal model for multiple sclerosis (MS), while a lack of IL-10 production by B cells resulted in a severe chronic EAE. B cells can also suppress immunity via IL-35. Human B cells might similarly play inhibitory roles. In few patients with immune-mediated diseases B cell depletion therapy with Rituximab was associated with exacerbation of symptoms, or onset of new pathologies. Conversely, an opposite role of B cells as drivers of immunity was highlighted by the beneficial effect of Rituximab in some patients with rheumatoid arthritis or MS. Clinical improvement often precedes reduction in autoantibody levels in Rituximab treated patients, indicating that B cell-mediated pathogenesis is largely antibody-independent. A candidate factor for the deleterious effects of B cells in MS is IL-6. IL-6 secretion is a major mechanism of B cell-mediated pathogenesis in EAE, and B cells from MS patients produced more IL-6 than cells from healthy individuals. There is now an urgent need for the characterization of the phenotypes of the B cells producing IL-6, IL-10, and IL-35 in vivo at single cell and molecular levels. Markers for these cells might allow understanding the paradoxical effects of B cell-depletion therapy, and guide the development of novel agents depleting distinctively pro-inflammatory B cells, while sparing the remaining of the B cell compartment. Using advanced genetic models to identify and track cytokine-expressing cells, our project aims at characterizing B cells with pro- and anti-inflammatory functions in mice in vivo, to subsequently guide the identification of comparable markers in human.

Régimen de financiación

ERC-COG - Consolidator Grant

Institución de acogida

INSTITUT NATIONAL DE LA SANTE ET DE LA RECHERCHE MEDICALE
Aportación neta de la UEn
€ 1 919 811,06
Dirección
RUE DE TOLBIAC 101
75654 Paris
Francia

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Región
Ile-de-France Ile-de-France Paris
Tipo de actividad
Research Organisations
Enlaces
Coste total
€ 1 919 811,06

Beneficiarios (2)