Opis projektu
Badanie prozapalnej i przeciwzapalnej roli limfocytów B w układzie odpornościowym
Na przewlekłe choroby zapalne o podłożu autoimmunologicznym i alergicznym zapada coraz więcej ludzi na całym świecie. Obecnie dostępne metody leczenia jedynie spowalniają postęp choroby i często wiążą się z poważnymi działaniami niepożądanymi. Wiadomo, że limfocyty B odgrywają znaczącą rolę w patogenezie tych chorób, w związku z czym terapia polegająca na zmniejszeniu ich liczebności poprawia stan pacjentów cierpiących na reumatoidalne zapalenie stawów i stwardnienie rozsiane. Jednak dokładne mechanizmy odpowiedzialne za udział limfocytów B w patogenezie tych chorób nie zostały jeszcze szerzej zbadane. Co ważne, ostatnie odkrycia dowodzą, że komórki te mogą pośredniczyć także w działaniach protekcyjnych łagodzących objawy tych chorób. Prowadząc badania na modelu mysim, zespół finansowanego ze środków ERBN projektu PREG-LAB zamierza scharakteryzować limfocyty B pełniące funkcje pro- i przeciwzapalne dzięki wykorzystaniu zaawansowanych metod genetycznych do identyfikacji i śledzenia komórek odpowiedzialnych za ekspresję cytokin. Ostatecznie pomoże to zidentyfikować podobne markery mające zastosowanie w przypadku ludzi.
Cel
B cells can act both as negative regulators and as drivers of immunity through the production of cytokines. Through secretion of interleukin (IL)-10 B cells inhibited immunity in autoimmune and infectious diseases. For instance, IL-10 from B cells drove complete recovery from disease in experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE), the primary animal model for multiple sclerosis (MS), while a lack of IL-10 production by B cells resulted in a severe chronic EAE. B cells can also suppress immunity via IL-35. Human B cells might similarly play inhibitory roles. In few patients with immune-mediated diseases B cell depletion therapy with Rituximab was associated with exacerbation of symptoms, or onset of new pathologies. Conversely, an opposite role of B cells as drivers of immunity was highlighted by the beneficial effect of Rituximab in some patients with rheumatoid arthritis or MS. Clinical improvement often precedes reduction in autoantibody levels in Rituximab treated patients, indicating that B cell-mediated pathogenesis is largely antibody-independent. A candidate factor for the deleterious effects of B cells in MS is IL-6. IL-6 secretion is a major mechanism of B cell-mediated pathogenesis in EAE, and B cells from MS patients produced more IL-6 than cells from healthy individuals. There is now an urgent need for the characterization of the phenotypes of the B cells producing IL-6, IL-10, and IL-35 in vivo at single cell and molecular levels. Markers for these cells might allow understanding the paradoxical effects of B cell-depletion therapy, and guide the development of novel agents depleting distinctively pro-inflammatory B cells, while sparing the remaining of the B cell compartment. Using advanced genetic models to identify and track cytokine-expressing cells, our project aims at characterizing B cells with pro- and anti-inflammatory functions in mice in vivo, to subsequently guide the identification of comparable markers in human.
Dziedzina nauki
Program(-y)
Temat(-y)
System finansowania
ERC-COG - Consolidator GrantInstytucja przyjmująca
75654 Paris
Francja