Descripción del proyecto
Descifrar los mecanismos de la inestabilidad genómica
Para mantener la integridad del genoma, las células han desarrollado procesos complejos que evalúan la eficacia de la replicación del ADN e inician vías de respuesta al daño en el ADN vinculadas a la progresión del ciclo celular. La inestabilidad genómica asociada a la transcripción (TAGIN, por sus siglas en inglés) es otro tipo de inestabilidad que da lugar a mutaciones y recombinaciones genómicas debidas principalmente a colisiones transcripción-replicación (TRC, por sus siglas en inglés). Nuevas pruebas indican que la TAGIN también está relacionada con la acumulación de estructuras de bucle R. El equipo del proyecto TARLOOP, financiado por el Consejo Europeo de Investigación, investigará la dinámica de los bucles R e identificará los factores que controlan su formación y eliminación, así como su papel en las TRC. Mediante un método multidisciplinario que utiliza levaduras y células humanas, los investigadores pretenden descifrar el mecanismo de acción y la importancia funcional de los factores conservados.
Objetivo
Understanding the causes of genome instability, a condition linked to cancer and cancer-prone genetic diseases, is a major question in Molecular Biology and Biomedicine. Probably the most important natural cause of genome instability is transcription, which is known to induce both mutation and recombination from bacteria to human cells. Different studies suggest that transcription-associated recombination (TAR) is in large part due to collisions between transcription and replication, but increasing evidence indicate that R-loops, formed by a DNA-RNA hybrid and a displaced single-stranded DNA, may be a major determinant of genome instability. This is of particular relevance, provided our recent observation that tumor suppressor BRCA2 gene is involved in R-loop prevention/resolution and that, therefore, R-loops may represent a major potential source of tumorigenesis. The goal of this project is to understand the mechanisms of R-loop dynamics by identifying the functions and elements acting in cis and trans, that is, the DNA sequences and genes controlling R-loop formation and removal. The project will be based on a multidisciplinary approach using Saccharomyces cerevisiae and human cell lines. We plan: a) to identify the proteins and mechanism that actively works in the formation and prevention of intermediates responsible for R-loop-mediated TAR; b) to define the histone residues linked to R-loop formation and its role in chromatin dynamics, and c) to establish how the different trans and cis elements control genome-wide R-loop–mediated genome instability whether or not in association with replication fork impairment, double-strand break accumulation, chromatin structure and mRNP biogenesis and export. The functional relevance of selected conserved genes will be validated in Caenorhabditis elegans as a model organism. The long-term objective of the proposal is to decipher the mechanisms by which R-loops modulate chromatin dynamics and genome instability.
Ámbito científico
Programa(s)
Régimen de financiación
ERC-ADG - Advanced GrantInstitución de acogida
41004 Sevilla
España