Opis projektu
Badanie mechanizmów niestabilności genomu
Aby utrzymać integralność genomu, komórki rozwinęły w toku ewolucji skomplikowane procesy, które oceniają skuteczność replikacji DNA i inicjują szlaki odpowiedzi na jego uszkodzenia, powiązane z progresją cyklu komórkowego. Niestabilność genomu związana z transkrypcją („transcription-associated genome instability”, TAGIN) to rodzaj niestabilności, który prowadzi do mutacji i rekombinacji genomowych, głównie związanych z kolizjami między transkrypcją a replikacją („transcription-replication collisions”, TRC). Nowe dane wskazują, że niestabilność TAGIN jest również powiązana z akumulacją struktur pętli R. Finansowany przez Europejską Radę ds. Badań Naukowych projekt TARLOOP umożliwi zbadanie dynamiki pętli R i zidentyfikowanie czynników kontrolujących ich powstawanie i usuwanie oraz ich rolę w TRC. Dzięki multidyscyplinarnemu podejściu wykorzystującemu komórki drożdży i komórki ludzkie, naukowcy będą starali się poznać mechanizm działania i funkcjonalne znaczenie zachowawczych czynników.
Cel
Understanding the causes of genome instability, a condition linked to cancer and cancer-prone genetic diseases, is a major question in Molecular Biology and Biomedicine. Probably the most important natural cause of genome instability is transcription, which is known to induce both mutation and recombination from bacteria to human cells. Different studies suggest that transcription-associated recombination (TAR) is in large part due to collisions between transcription and replication, but increasing evidence indicate that R-loops, formed by a DNA-RNA hybrid and a displaced single-stranded DNA, may be a major determinant of genome instability. This is of particular relevance, provided our recent observation that tumor suppressor BRCA2 gene is involved in R-loop prevention/resolution and that, therefore, R-loops may represent a major potential source of tumorigenesis. The goal of this project is to understand the mechanisms of R-loop dynamics by identifying the functions and elements acting in cis and trans, that is, the DNA sequences and genes controlling R-loop formation and removal. The project will be based on a multidisciplinary approach using Saccharomyces cerevisiae and human cell lines. We plan: a) to identify the proteins and mechanism that actively works in the formation and prevention of intermediates responsible for R-loop-mediated TAR; b) to define the histone residues linked to R-loop formation and its role in chromatin dynamics, and c) to establish how the different trans and cis elements control genome-wide R-loop–mediated genome instability whether or not in association with replication fork impairment, double-strand break accumulation, chromatin structure and mRNP biogenesis and export. The functional relevance of selected conserved genes will be validated in Caenorhabditis elegans as a model organism. The long-term objective of the proposal is to decipher the mechanisms by which R-loops modulate chromatin dynamics and genome instability.
Dziedzina nauki
Program(-y)
Temat(-y)
System finansowania
ERC-ADG - Advanced GrantInstytucja przyjmująca
41004 Sevilla
Hiszpania