Objectif
SHP2 is an SH2 domain-containing protein tyrosine phosphatase with a key role in the RAS-MAPK signaling pathway. Germline mutations in PTPN11, the gene encoding SHP2, occur in 50% of individuals affected by Noonan syndrome, whereas somatic mutations in this gene cause more than 30% of cases of juvenile myelomonocytic leukemia (JMML), and are more rarely found in other hematologic malignancies and tumors.
The X-ray structure of SHP2 shows a multidomain architecture compatible with an allosteric regulatory mechanism: under basal conditions SHP2 is inactive, because its N-terminal Src homology 2 (N-SH2) domain blocks the active site of the protein tyrosine phosphatase (PTP) domain. Binding of the N-SH2 domain to a phosphopeptide (PP) ligand causes SHP2 activation by favoring dissociation of the N-SH2 and PTP domains.
To characterize this dynamic transition at the atomic level, will be used a combination of state of the art computational methods coupled to X-ray scattering (XS) and biochemical assays. Major goals of the proposed studies are to explain how disease-associated mutations perturb the regulatory events controlling SHP2 function, and design new molecules able to inhibit SHP2 binding to signaling partners.
The project implementation is guaranteed by the expertise of the Experienced Researcher (ER) in molecular dynamics (MD) studies of allosteric mechanisms that is complemented by the consolidated expertise of the host institution (HI) in the combined use of MD and XS, together with the external collaboration of an Italian expert in SHP2 biology and a US specialist in XS. Overall, the proposed research will provide a deeper understanding of SHP2 regulation, and dissect the molecular mechanisms implicated in its functional dysregulation in human disease. The planned studies are expected to provide a new class of lead compounds to treat SHP2-associated diseases. Finally, a new computational approach for the design of peptidomimetic inhibitors will be developed.
Champ scientifique (EuroSciVoc)
CORDIS classe les projets avec EuroSciVoc, une taxonomie multilingue des domaines scientifiques, grâce à un processus semi-automatique basé sur des techniques TLN. Voir: Le vocabulaire scientifique européen.
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- sciences naturelles sciences biologiques biochimie biomolécule protéines
- sciences naturelles informatique et science de l'information science informatique
- sciences naturelles sciences biologiques génétique mutation
- sciences médicales et de la santé médecine clinique oncologie leucémie
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Mots‑clés
Les mots-clés du projet tels qu’indiqués par le coordinateur du projet. À ne pas confondre avec la taxonomie EuroSciVoc (champ scientifique).
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Programme(s)
Programmes de financement pluriannuels qui définissent les priorités de l’UE en matière de recherche et d’innovation.
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H2020-EU.1.3. - EXCELLENT SCIENCE - Marie Skłodowska-Curie Actions
PROGRAMME PRINCIPAL
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H2020-EU.1.3.2. - Nurturing excellence by means of cross-border and cross-sector mobility
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Thème(s)
Les appels à propositions sont divisés en thèmes. Un thème définit un sujet ou un domaine spécifique dans le cadre duquel les candidats peuvent soumettre des propositions. La description d’un thème comprend sa portée spécifique et l’impact attendu du projet financé.
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Régime de financement
Régime de financement (ou «type d’action») à l’intérieur d’un programme présentant des caractéristiques communes. Le régime de financement précise le champ d’application de ce qui est financé, le taux de remboursement, les critères d’évaluation spécifiques pour bénéficier du financement et les formes simplifiées de couverture des coûts, telles que les montants forfaitaires.
Régime de financement (ou «type d’action») à l’intérieur d’un programme présentant des caractéristiques communes. Le régime de financement précise le champ d’application de ce qui est financé, le taux de remboursement, les critères d’évaluation spécifiques pour bénéficier du financement et les formes simplifiées de couverture des coûts, telles que les montants forfaitaires.
MSCA-IF - Marie Skłodowska-Curie Individual Fellowships (IF)
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Appel à propositions
Procédure par laquelle les candidats sont invités à soumettre des propositions de projet en vue de bénéficier d’un financement de l’UE.
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(s’ouvre dans une nouvelle fenêtre) H2020-MSCA-IF-2015
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La contribution financière nette de l’UE est la somme d’argent que le participant reçoit, déduite de la contribution de l’UE versée à son tiers lié. Elle prend en compte la répartition de la contribution financière de l’UE entre les bénéficiaires directs du projet et d’autres types de participants, tels que les participants tiers.
37073 Gottingen
Allemagne
Les coûts totaux encourus par l’organisation concernée pour participer au projet, y compris les coûts directs et indirects. Ce montant est un sous-ensemble du budget global du projet.