Objectif
It was recently realized that lysine acetylation affects a wide variety of cellular processes in addition to the initially recognized histone related gene regulation. Together with recent groundbreaking results, revealing the presence of additional acyllysine modifications, the basis for a paradigm shift in this area was formed. Examples of enzymes formerly thought to be lysine deacetylases, have been shown to cleave these new types of lysine modification and members of the sirtuin class of enzymes play a central role.
Development of new tools to investigate the importance of these new modifications as well as the sirtuins that cleave them is required. We therefore propose to adopt an interdisciplinary approach by developing selective inhibitors and so-called activity-based probes (ABPs) and applying these to the investigation of proteins recognizing novel post-translational acylations of lysine residues in cells. Such ABPs will be powerful tools for providing insight regarding this rapidly evolving area of biochemistry; however, the current state-of-the-art in ABP design is endowed with severe limitations because the modifications are inherently cleaved by various hydrolases in human cells. Thus, in the present project, I propose that novel designs accommodating non-cleavable modifications are warranted to maintain structural integrity during experiments.
Furthermore, I propose to apply similar mechanism-based designs to develop potent and isoform-selective sirtuin inhibitors, which will serve as chemical probes to investigate links between cancer and metabolism, and may ultimately serve as lead compounds for pre-clinical pharmaceutical development.
AIM-I. (a) Development and (b) application of collections of chemical probes for activity-based investigation of enzymes that interact with post-translationally acylated proteins.
AIM-II. Utilization of structural and mechanistic insight to design potent and selective inhibitors of sirtuin enzymes.
Champ scientifique (EuroSciVoc)
CORDIS classe les projets avec EuroSciVoc, une taxonomie multilingue des domaines scientifiques, grâce à un processus semi-automatique basé sur des techniques TLN. Voir: Le vocabulaire scientifique européen.
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- sciences médicales et de la santé médecine clinique oncologie
- sciences naturelles sciences biologiques biochimie biomolécule protéines enzyme
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Programme(s)
Programmes de financement pluriannuels qui définissent les priorités de l’UE en matière de recherche et d’innovation.
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H2020-EU.1.1. - EXCELLENT SCIENCE - European Research Council (ERC)
PROGRAMME PRINCIPAL
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Thème(s)
Les appels à propositions sont divisés en thèmes. Un thème définit un sujet ou un domaine spécifique dans le cadre duquel les candidats peuvent soumettre des propositions. La description d’un thème comprend sa portée spécifique et l’impact attendu du projet financé.
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Régime de financement
Régime de financement (ou «type d’action») à l’intérieur d’un programme présentant des caractéristiques communes. Le régime de financement précise le champ d’application de ce qui est financé, le taux de remboursement, les critères d’évaluation spécifiques pour bénéficier du financement et les formes simplifiées de couverture des coûts, telles que les montants forfaitaires.
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ERC-COG - Consolidator Grant
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Appel à propositions
Procédure par laquelle les candidats sont invités à soumettre des propositions de projet en vue de bénéficier d’un financement de l’UE.
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(s’ouvre dans une nouvelle fenêtre) ERC-2016-COG
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La contribution financière nette de l’UE est la somme d’argent que le participant reçoit, déduite de la contribution de l’UE versée à son tiers lié. Elle prend en compte la répartition de la contribution financière de l’UE entre les bénéficiaires directs du projet et d’autres types de participants, tels que les participants tiers.
1165 KOBENHAVN
Danemark
Les coûts totaux encourus par l’organisation concernée pour participer au projet, y compris les coûts directs et indirects. Ce montant est un sous-ensemble du budget global du projet.