Objetivo
Type II topoisomerase (TopoII) metalloenzymes are crucial in regulating DNA topology in replication, transcription, recombination, and repair processes. TopoII is thus a validated target for clinical antibiotics and anticancer drugs. Recent high-resolution X-ray structures of the TopoII/DNA complex showed multiple metal ions bound to the TopoII active site. On the basis of these novel findings, a unified two-metal-ion reaction mechanism for TopoII catalysis has been proposed. However, it is still not clear how this Mg-aided two-metal-ion mechanism permits TopoII to cleave and relegate back DNA strands. Building on our previous studies on metalloenzymes, we seek here to clarify TopoII’s two-metal-aided enzymatic mechanism and identify novel TopoII inhibitors, thus completing the proposer’s computational skill set, boosting her chances of establishing and leading soon an independent computational group. We propose two objectives: First, we will depict the reaction path connecting the enzymatic reactants and products in TopoII. We will achieve this using state-of-the-art computational methodologies such as molecular dynamics (MD) and hybrid quantum mechanics/molecular mechanics (QM/MM) simulations coupled to enhanced sampling techniques for free-energy estimates. We will thus elucidate the metal ion dynamics in TopoII catalysis, together with the metal-induced structural changes that affect the reactivity and efficiency of TopoII catalysis. Importantly, we will investigate TopoII catalysis in the presence of either the catalytic Mg or inhibitory Zn ions in the catalytic pocket. Secondly, we will integrate mechanistic insights on TopoII catalysis with the recent structural and biophysical data on TopoII to decipher drug resistance and identify new TopoII inhibitors. To this end, docking and MD simulations will be used to facilitate the discovery of potent TopoII inhibitors as a first step toward more effective anticancer drugs and new, urgently needed antibiotics.
Ámbito científico (EuroSciVoc)
CORDIS clasifica los proyectos con EuroSciVoc, una taxonomía plurilingüe de ámbitos científicos, mediante un proceso semiautomático basado en técnicas de procesamiento del lenguaje natural. Véas: El vocabulario científico europeo..
CORDIS clasifica los proyectos con EuroSciVoc, una taxonomía plurilingüe de ámbitos científicos, mediante un proceso semiautomático basado en técnicas de procesamiento del lenguaje natural. Véas: El vocabulario científico europeo..
- ciencias médicas y de la salud medicina básica química medicinal
- ciencias naturales ciencias biológicas genética ADN
- ciencias médicas y de la salud medicina básica farmacología y farmacia medicamento antibióticos
- ciencias médicas y de la salud medicina clínica oncología leucemia
- ciencias médicas y de la salud medicina básica farmacología y farmacia farmacorresistencia resistencia a antibióticos
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Programa(s)
Programas de financiación plurianuales que definen las prioridades de la UE en materia de investigación e innovación.
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H2020-EU.1.3. - EXCELLENT SCIENCE - Marie Skłodowska-Curie Actions
PROGRAMA PRINCIPAL
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H2020-EU.1.3.2. - Nurturing excellence by means of cross-border and cross-sector mobility
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Tema(s)
Las convocatorias de propuestas se dividen en temas. Un tema define una materia o área específica para la que los solicitantes pueden presentar propuestas. La descripción de un tema comprende su alcance específico y la repercusión prevista del proyecto financiado.
Las convocatorias de propuestas se dividen en temas. Un tema define una materia o área específica para la que los solicitantes pueden presentar propuestas. La descripción de un tema comprende su alcance específico y la repercusión prevista del proyecto financiado.
Régimen de financiación
Régimen de financiación (o «Tipo de acción») dentro de un programa con características comunes. Especifica: el alcance de lo que se financia; el porcentaje de reembolso; los criterios específicos de evaluación para optar a la financiación; y el uso de formas simplificadas de costes como los importes a tanto alzado.
Régimen de financiación (o «Tipo de acción») dentro de un programa con características comunes. Especifica: el alcance de lo que se financia; el porcentaje de reembolso; los criterios específicos de evaluación para optar a la financiación; y el uso de formas simplificadas de costes como los importes a tanto alzado.
MSCA-IF-EF-ST - Standard EF
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Convocatoria de propuestas
Procedimiento para invitar a los solicitantes a presentar propuestas de proyectos con el objetivo de obtener financiación de la UE.
Procedimiento para invitar a los solicitantes a presentar propuestas de proyectos con el objetivo de obtener financiación de la UE.
(se abrirá en una nueva ventana) H2020-MSCA-IF-2016
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Aportación financiera neta de la UE. Es la suma de dinero que recibe el participante, deducida la aportación de la UE a su tercero vinculado. Considera la distribución de la aportación financiera de la UE entre los beneficiarios directos del proyecto y otros tipos de participantes, como los terceros participantes.
16163 GENOVA
Italia
Los costes totales en que ha incurrido esta organización para participar en el proyecto, incluidos los costes directos e indirectos. Este importe es un subconjunto del presupuesto total del proyecto.