Objectif
T cell engineering has shown clinical success mainly in haematological cancers, but scaling up is challenging due to reliance on ex vivo manipulations. In addition, B cell engineering has not shown therapeutic efficacy to date. Here, we propose a novel immunotherapy approach, allowing safe and efficient engineering of B cells and T cells, both ex vivo and in vivo. We will use adeno associated vectors (AAV) to integrate chimeric antigen receptor (CAR) or T cell receptor (TCR) genes into loci coding TCR chains and to integrate antibody (Ab) genes into loci coding Ab chains. Previously, we used AAV facilitated gene targeting in vivo to ameliorate genetic diseases in mice. For lymphocytes we develop “VDJ targeting”: A promoterless receptor/Ab gene flanked by recognition signal sequences (RSS) will be inserted into the endogenous locus by the recombination activating gene (RAG) complex during V(D)J recombination. Only developing lymphocytes, expressing RAG, will incorporate the receptor/Ab gene, which will thus be expressed in potent naïve cells from the strong endogenous promoter. Targeted developing cells are subjected to negative selection, thus reducing risk of adverse autoimmunity. Lack of promoter reduces spurious expression and oncogenic risk upon rare off-target integration. Targeting endogenous loci may allow allelic exclusion. In B cells it may allow utilizing the endogenous constant region to express a B cell receptor and, upon activation, a secreted Ab. Activation may be accompanied by proliferation and affinity maturation, including somatic hypermutation and class switching, to allow a potent immune response, memory retention and diminished antigenic escape. Where controlled autoimmunity is desired, we will engineer B cells to inducibly secret an auto-Ab. We will demonstrate efficacy in cancer and autoimmune disease models implanted with lymphocytes that we engineered while ex vivo differentiated and in mice injected with vectors for in vivo VDJ targeting.
Champ scientifique (EuroSciVoc)
CORDIS classe les projets avec EuroSciVoc, une taxonomie multilingue des domaines scientifiques, grâce à un processus semi-automatique basé sur des techniques TLN. Voir: Le vocabulaire scientifique européen.
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- sciences médicales et de la santé médecine fondamentale immunologie maladies auto-immunes
- sciences médicales et de la santé médecine clinique oncologie
- sciences médicales et de la santé médecine fondamentale immunologie immunothérapie
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Mots‑clés
Les mots-clés du projet tels qu’indiqués par le coordinateur du projet. À ne pas confondre avec la taxonomie EuroSciVoc (champ scientifique).
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Programme(s)
Programmes de financement pluriannuels qui définissent les priorités de l’UE en matière de recherche et d’innovation.
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H2020-EU.1.1. - EXCELLENT SCIENCE - European Research Council (ERC)
PROGRAMME PRINCIPAL
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Thème(s)
Les appels à propositions sont divisés en thèmes. Un thème définit un sujet ou un domaine spécifique dans le cadre duquel les candidats peuvent soumettre des propositions. La description d’un thème comprend sa portée spécifique et l’impact attendu du projet financé.
Les appels à propositions sont divisés en thèmes. Un thème définit un sujet ou un domaine spécifique dans le cadre duquel les candidats peuvent soumettre des propositions. La description d’un thème comprend sa portée spécifique et l’impact attendu du projet financé.
Régime de financement
Régime de financement (ou «type d’action») à l’intérieur d’un programme présentant des caractéristiques communes. Le régime de financement précise le champ d’application de ce qui est financé, le taux de remboursement, les critères d’évaluation spécifiques pour bénéficier du financement et les formes simplifiées de couverture des coûts, telles que les montants forfaitaires.
Régime de financement (ou «type d’action») à l’intérieur d’un programme présentant des caractéristiques communes. Le régime de financement précise le champ d’application de ce qui est financé, le taux de remboursement, les critères d’évaluation spécifiques pour bénéficier du financement et les formes simplifiées de couverture des coûts, telles que les montants forfaitaires.
ERC-STG - Starting Grant
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Appel à propositions
Procédure par laquelle les candidats sont invités à soumettre des propositions de projet en vue de bénéficier d’un financement de l’UE.
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(s’ouvre dans une nouvelle fenêtre) ERC-2017-STG
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La contribution financière nette de l’UE est la somme d’argent que le participant reçoit, déduite de la contribution de l’UE versée à son tiers lié. Elle prend en compte la répartition de la contribution financière de l’UE entre les bénéficiaires directs du projet et d’autres types de participants, tels que les participants tiers.
69978 Tel Aviv
Israël
Les coûts totaux encourus par l’organisation concernée pour participer au projet, y compris les coûts directs et indirects. Ce montant est un sous-ensemble du budget global du projet.