Ziel
T cell engineering has shown clinical success mainly in haematological cancers, but scaling up is challenging due to reliance on ex vivo manipulations. In addition, B cell engineering has not shown therapeutic efficacy to date. Here, we propose a novel immunotherapy approach, allowing safe and efficient engineering of B cells and T cells, both ex vivo and in vivo. We will use adeno associated vectors (AAV) to integrate chimeric antigen receptor (CAR) or T cell receptor (TCR) genes into loci coding TCR chains and to integrate antibody (Ab) genes into loci coding Ab chains. Previously, we used AAV facilitated gene targeting in vivo to ameliorate genetic diseases in mice. For lymphocytes we develop “VDJ targeting”: A promoterless receptor/Ab gene flanked by recognition signal sequences (RSS) will be inserted into the endogenous locus by the recombination activating gene (RAG) complex during V(D)J recombination. Only developing lymphocytes, expressing RAG, will incorporate the receptor/Ab gene, which will thus be expressed in potent naïve cells from the strong endogenous promoter. Targeted developing cells are subjected to negative selection, thus reducing risk of adverse autoimmunity. Lack of promoter reduces spurious expression and oncogenic risk upon rare off-target integration. Targeting endogenous loci may allow allelic exclusion. In B cells it may allow utilizing the endogenous constant region to express a B cell receptor and, upon activation, a secreted Ab. Activation may be accompanied by proliferation and affinity maturation, including somatic hypermutation and class switching, to allow a potent immune response, memory retention and diminished antigenic escape. Where controlled autoimmunity is desired, we will engineer B cells to inducibly secret an auto-Ab. We will demonstrate efficacy in cancer and autoimmune disease models implanted with lymphocytes that we engineered while ex vivo differentiated and in mice injected with vectors for in vivo VDJ targeting.
Wissenschaftliches Gebiet (EuroSciVoc)
CORDIS klassifiziert Projekte mit EuroSciVoc, einer mehrsprachigen Taxonomie der Wissenschaftsbereiche, durch einen halbautomatischen Prozess, der auf Verfahren der Verarbeitung natürlicher Sprache beruht. Siehe: Das European Science Vocabulary.
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- Medizin- und Gesundheitswissenschaften Grundlagenmedizin Immunologie Autoimmunerkrankungen
- Medizin- und Gesundheitswissenschaften Klinische Medizin Onkologie
- Medizin- und Gesundheitswissenschaften Grundlagenmedizin Immunologie Immuntherapie
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Schlüsselbegriffe
Schlüsselbegriffe des Projekts, wie vom Projektkoordinator angegeben. Nicht zu verwechseln mit der EuroSciVoc-Taxonomie (Wissenschaftliches Gebiet).
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Programm/Programme
Mehrjährige Finanzierungsprogramme, in denen die Prioritäten der EU für Forschung und Innovation festgelegt sind.
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H2020-EU.1.1. - EXCELLENT SCIENCE - European Research Council (ERC)
HAUPTPROGRAMM
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Thema/Themen
Aufforderungen zur Einreichung von Vorschlägen sind nach Themen gegliedert. Ein Thema definiert einen bestimmten Bereich oder ein Gebiet, zu dem Vorschläge eingereicht werden können. Die Beschreibung eines Themas umfasst seinen spezifischen Umfang und die erwarteten Auswirkungen des finanzierten Projekts.
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Finanzierungsplan
Finanzierungsregelung (oder „Art der Maßnahme“) innerhalb eines Programms mit gemeinsamen Merkmalen. Sieht folgendes vor: den Umfang der finanzierten Maßnahmen, den Erstattungssatz, spezifische Bewertungskriterien für die Finanzierung und die Verwendung vereinfachter Kostenformen wie Pauschalbeträge.
Finanzierungsregelung (oder „Art der Maßnahme“) innerhalb eines Programms mit gemeinsamen Merkmalen. Sieht folgendes vor: den Umfang der finanzierten Maßnahmen, den Erstattungssatz, spezifische Bewertungskriterien für die Finanzierung und die Verwendung vereinfachter Kostenformen wie Pauschalbeträge.
ERC-STG - Starting Grant
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Aufforderung zur Vorschlagseinreichung
Verfahren zur Aufforderung zur Einreichung von Projektvorschlägen mit dem Ziel, eine EU-Finanzierung zu erhalten.
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(öffnet in neuem Fenster) ERC-2017-STG
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69978 Tel Aviv
Israel
Die Gesamtkosten, die dieser Organisation durch die Beteiligung am Projekt entstanden sind, einschließlich der direkten und indirekten Kosten. Dieser Betrag ist Teil des Gesamtbudgets des Projekts.