Description du projet
Coordonner la synthèse et le pliage des protéines chez les métazoaires
Pour fonctionner, les protéines se plient et adoptent des formes complexes en 3D. Étant donné que les protéines commencent souvent à se plier pendant la phase de traduction de l’acide ribonucléique messager (ARNm), le choix de codon et l’approvisionnement en acide ribonucléique de transfert (ARNt) peuvent favoriser ce processus en modulant la vitesse de la traduction. Les scientifiques ignorent la manière dont les métazoaires exploitent ce mécanisme afin de garantir l’homéostasie des protéines. Le projet TransTempoFold, financé par l’UE, établira comment les groupements d’ARNt et les réseaux de régulation pour la biogenèse et l’homéostasie des protéines sont personnalisés pour chaque protéome spécialisé des différents types de cellules. Il se concentrera sur les cellules souches et les lignées descendantes différenciées, et développera une méthode pour moduler in vivo les groupements d’ARNt cellulaire. Le projet définira la manière dont les différents protéomes cellulaires chez les métazoaires sont établis et entretenus, et révélera pourquoi certaines cellules tolèrent mieux les protéines mal repliées que d’autres.
Objectif
Proteins function only after folding into complex three-dimensional shapes. Loss of protein conformation is detrimental for cellular health, and a hallmark of aging and diverse human diseases. To ensure proteome integrity, cells rely on an intricate interplay between protein synthesis, folding, and quality control. Since proteins often begin to fold during mRNA translation, codon choice and tRNA supply can promote this process by modulating translation speed. How metazoans exploit this mechanism to ensure protein homeostasis over a wide range of cells and tissues, or why some cell types are more vulnerable to translation defects and proteome damage remains unknown. Here, I will define how tRNA pools and the regulatory networks for protein biogenesis and homeostasis are tailored to specialized proteomes in different cell types. I propose a multiscale systems approach centred around: i) stem cells and differentiated progeny lines as a powerful model system, and ii) a novel method to modulate cellular tRNA pools in vivo. Isogenic lines of a range of normal cellular states will be created through the differentiation of human pluripotent stem cells into neuronal and cardiac lineages. In these lineages, I will first quantitate tRNA expression and abundance, and dissect their impact on translation dynamics with ribosome profiling. Second, I will use systematic depletion of individual tRNAs to explore how different cell types respond to imbalanced tRNA pools, and define how mRNA sequence and protein structure patterns program protein folding. Third, I will use loss-of-function screens to uncover evolutionarily conserved regulators of proteome integrity as a function of cell identity. This project will define how diverse metazoan cell proteomes are established and maintained, and reveal why some cells tolerate misfolded proteins better than others.
Champ scientifique
Programme(s)
Thème(s)
Régime de financement
ERC-STG - Starting GrantInstitution d’accueil
80539 Munchen
Allemagne