Descripción del proyecto
Combinación de la síntesis de proteínas y el plegado en los metazoanos
Las proteínas se pliegan en complejas formas tridimensionales para desempeñar sus funciones. Dado que a menudo comienzan a plegarse durante la traducción del ácido ribonucleico mensajero (ARNm), la elección del codón y el suministro de ácido ribonucleico de transferencia (ARNt) pueden potenciar este proceso al modular la velocidad de traducción. Los científicos no saben cómo explotan los metazoanos este mecanismo para garantizar la homeostasis proteica. El proyecto financiado con fondos europeos TransTempoFold establecerá cómo las agrupaciones de ARNt y las redes reguladoras de la biogénesis y la homeostasis proteicas se adaptan a los proteomas especializados de diferentes tipos de células. Se centrará en las células madre y en las líneas de progenie diferenciadas, y desarrollará un método para modelar las agrupaciones de ARNt «in vivo». El proyecto definirá cómo se establecen y mantienen diversos proteomas de células metazoicas y revelará por qué algunas células toleran mejor que otras las proteínas mal plegadas.
Objetivo
Proteins function only after folding into complex three-dimensional shapes. Loss of protein conformation is detrimental for cellular health, and a hallmark of aging and diverse human diseases. To ensure proteome integrity, cells rely on an intricate interplay between protein synthesis, folding, and quality control. Since proteins often begin to fold during mRNA translation, codon choice and tRNA supply can promote this process by modulating translation speed. How metazoans exploit this mechanism to ensure protein homeostasis over a wide range of cells and tissues, or why some cell types are more vulnerable to translation defects and proteome damage remains unknown. Here, I will define how tRNA pools and the regulatory networks for protein biogenesis and homeostasis are tailored to specialized proteomes in different cell types. I propose a multiscale systems approach centred around: i) stem cells and differentiated progeny lines as a powerful model system, and ii) a novel method to modulate cellular tRNA pools in vivo. Isogenic lines of a range of normal cellular states will be created through the differentiation of human pluripotent stem cells into neuronal and cardiac lineages. In these lineages, I will first quantitate tRNA expression and abundance, and dissect their impact on translation dynamics with ribosome profiling. Second, I will use systematic depletion of individual tRNAs to explore how different cell types respond to imbalanced tRNA pools, and define how mRNA sequence and protein structure patterns program protein folding. Third, I will use loss-of-function screens to uncover evolutionarily conserved regulators of proteome integrity as a function of cell identity. This project will define how diverse metazoan cell proteomes are established and maintained, and reveal why some cells tolerate misfolded proteins better than others.
Ámbito científico
Programa(s)
Régimen de financiación
ERC-STG - Starting GrantInstitución de acogida
80539 Munchen
Alemania