Opis projektu
Koordynowanie syntezy i fałdowania białek u metazoa
Aby funkcjonować, białka tworzą złożone trójwymiarowe struktury w procesie tzw. fałdowania. Ponieważ fałdowanie białek często zaczyna się podczas translacji informacyjnego kwasu rybonukleinowego (mRNA), wybór kodonu i dostarczanie transportowego kwasu rybonukleinowego (tRNA) może wspierać ten proces poprzez modulację szybkości translacji. Naukowcy nie wiedzą, jak organizmy z grupy metazoa (zwierzęta, których ciało zbudowane jest z komórek tworzących tkanki) wykorzystują ten mechanizm do utrzymania homeostazy białek. Finansowany przez UE projekt TransTempoFold umożliwi ustalenie, w jaki sposób grupy tRNA i sieci regulacyjne w zakresie biogenezy i homeostazy białek są przystosowywane do specjalistycznych proteomów w różnych typach komórek. Badania będą skupiały się na komórkach macierzystych i zróżnicowanych liniach komórek potomnych oraz opracowaniu metody modulacji komórkowych grup tRNA in vivo. Uczeni określą, w jaki sposób tworzone i utrzymywane są różne proteomy komórek metazoa, oraz zbadają, dlaczego niektóre komórki lepiej niż inne tolerują nieprawidłowo fałdowane białka.
Cel
Proteins function only after folding into complex three-dimensional shapes. Loss of protein conformation is detrimental for cellular health, and a hallmark of aging and diverse human diseases. To ensure proteome integrity, cells rely on an intricate interplay between protein synthesis, folding, and quality control. Since proteins often begin to fold during mRNA translation, codon choice and tRNA supply can promote this process by modulating translation speed. How metazoans exploit this mechanism to ensure protein homeostasis over a wide range of cells and tissues, or why some cell types are more vulnerable to translation defects and proteome damage remains unknown. Here, I will define how tRNA pools and the regulatory networks for protein biogenesis and homeostasis are tailored to specialized proteomes in different cell types. I propose a multiscale systems approach centred around: i) stem cells and differentiated progeny lines as a powerful model system, and ii) a novel method to modulate cellular tRNA pools in vivo. Isogenic lines of a range of normal cellular states will be created through the differentiation of human pluripotent stem cells into neuronal and cardiac lineages. In these lineages, I will first quantitate tRNA expression and abundance, and dissect their impact on translation dynamics with ribosome profiling. Second, I will use systematic depletion of individual tRNAs to explore how different cell types respond to imbalanced tRNA pools, and define how mRNA sequence and protein structure patterns program protein folding. Third, I will use loss-of-function screens to uncover evolutionarily conserved regulators of proteome integrity as a function of cell identity. This project will define how diverse metazoan cell proteomes are established and maintained, and reveal why some cells tolerate misfolded proteins better than others.
Dziedzina nauki
Program(-y)
Temat(-y)
System finansowania
ERC-STG - Starting GrantInstytucja przyjmująca
80539 Munchen
Niemcy