Descripción del proyecto
Mecanismos fundamentales de la replicación cromosómica
La duplicación fiel y la transmisión de la información genética y epigenética en el interior de las células vivas son llevadas a cabo por grandes complejos macromoleculares conocidos como replisomas, que coordinan los eventos enzimáticos durante la duplicación cromosómica. El objetivo del proyecto REPLISOMEBYPASS, financiado con fondos europeos, es desarrollar un método de obtención de imágenes de una sola molécula para estudiar los mecanismos por los cuales los replisomas mantienen la eficacia y la coordinación durante las colisiones con obstáculos en el cromosoma. El equipo del proyecto aprovecha un método de obtención de imágenes multidimensionales de una sola molécula recientemente desarrollado para la visualización al instante de la coordinación durante la replicación. La meta es comprender las consecuencias de las colisiones del replisoma y los mecanismos que permiten eludir o desencadenar el colapso de la horquilla de replicación. Los trabajos llevados a cabo en el proyecto permitirán descubrir el origen molecular de los daños cromosómicos que subyacen a muchas enfermedades.
Objetivo
Faithful duplication and transmission of genetic and epigenetic information is the most vital cellular
function for the preservation and proliferation of life. In cells, this process is conducted by large
macromolecular complexes, known as replisomes, that coordinate the sequence of enzymatic events
during chromosome duplication. While recently developed single-molecule techniques promise
unprecedented access to the complex inner workings of these sophisticated machines, most studies
conducted have focused on individual factors, operating on non-physiological substrates, which has
provided an incomplete molecular picture.
My recent development of a multidimensional, single-molecule imaging approach that allows
for real-time visualisation of coordination during replication represents a significant breakthrough
in our ability to study macromolecular machines in vitro. Building on this success, here I describe
single-molecule imaging approaches to address one of the long-standing questions in chromosome
biology: How do replisomes maintain efficiency and coordination during collisions with obstacles
on the chromosome?
Our objective is to develop a complete molecular understanding of the consequences of
replisome collisions and the underlying mechanisms that allow for bypass or trigger replication fork
collapse. We will begin this long-term research effort by addressing several issues fundamental to
chromosome replication: How does replisome coordination and composition change during
encounters with topological barriers in chromosomes? What are the dynamic events that underlie
nucleosome disassembly by histone chaperones during replication? How does the eukaryotic
replisome collaborate with histone chaperones to ensure faithful inheritance of epigenetic
information encoded on histones?
These studies will provide a framework for understanding the dynamics of replisome collisions
and the molecular origin of chromosome damage underlying many diseases.
Ámbito científico
Palabras clave
Programa(s)
Régimen de financiación
ERC-STG - Starting GrantInstitución de acogida
80333 Muenchen
Alemania