Description du projet
Mécanismes de régulation de la réponse immunitaire antitumorale par le microbiote
Le microbiote affecte les réponses immunitaires antitumorales ainsi que l’efficacité des traitements anticancéreux. Les signaux dérivés du microbiote qui sont impliqués dans ce phénomène restent mal compris. Le récepteur d’hydrocarbure d’aryle (AhR pour «aryl hydrocarbon receptor») est un facteur de transcription qui détecte les produits dérivés de l’alimentation et du métabolisme du microbiote. Sur la base de travaux antérieurs, les chercheurs du projet MIMIC, financé par l’UE, supposent que l’AhR pourrait être impliqué dans la modulation des réponses antitumorales par le microbiote via la régulation des cellules immunitaires. Le projet vise à déterminer si les ligands AhR médient l’impact du microbiote sur les réponses antitumorales dans le cadre d’une thérapie anti-points de contrôle et les mécanismes impliqués. L’étude comprend l’analyse des réponses immunitaires antitumorales chez des souris dont le microbiote est normal ou altéré, en combinaison avec une thérapie anti-points de contrôle et un régime alimentaire supplémenté en ligands AhR.
Objectif
Microbiota has a major impact on anti-tumor immune responses and efficacy of anticancer treatments. These effects are thought to be mediated by modulation of tumor-infiltrating myeloid cells. These include immunosuppressive macrophages that differentiate from inflammatory monocytes recruited to the tumor. However, what microbiota-derived products are required for efficient anti-tumoral responses is still unclear. We have recently identified the Aryl Hydrocarbon Receptor (AhR) as a key suppressor of monocyte-to-macrophage differentiation. AhR is a ligand-activated transcription factor sensing metabolites derived mainly from dietary intake and microbiota metabolism. Based on our previous work, we hypothesize that AhR is involved in the modulation of anti-tumoral responses by the microbiota, via the regulation of immune cells differentiation or function. The objective of the project is to address whether AhR ligands mediate the impact of microbiota on anti-tumor responses in anti-checkpoint therapy and to determine the cellular mechanisms involved. To address it, we will analyse anti-tumor immune responses in groups of mice with normal or altered microbiota, treated or not with anticheckpoint therapy, fed with a control diet or supplemented for AhR ligands. We will combine two complimentary approaches, employing antibiotics to deplete the microbiota or using germfree mice. The efficacy of immunotherapies using checkpoint inhibitors is greatly reduced in patients who receive antibiotics. This is a major issue as antibiotics are commonly prescribed to prevent or treat infections in cancer patients, who may be vulnerable. This research project will provide critical novel insight into the complex interplay between microbiota and anti-tumor immune responses. Results from this project will be instrumental in designing novel strategies for improving anti-tumoral immunotherapies.
Champ scientifique (EuroSciVoc)
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