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Resilience and Trigger Factors in Cardiac Arrhythmia: Risk Stratification and Drug Design

Description du projet

Vaincre l’arythmie cardiaque

L’arythmie fait référence à une maladie où les battements du cœur sont trop rapides ou trop lents. Améliorer les résultats cliniques des personnes atteintes d’arythmies héréditaires, transmises de génération en génération, est l’objectif principal du projet MOLEC ANTI-ARRHYT, financé par l’UE. Il permettra d’ouvrir de nouvelles voies pour personnaliser la stratification des risques, la conception de médicaments et la gestion clinique. Cette maladie étant caractérisée par diverses manifestations cliniques, le projet étudiera une cause sous-jacente importante, encore inexplorée: la résilience endogène et les facteurs déclencheurs qui interagissent avec les canaux ioniques cardiaques mutés pour modifier la gravité de l’arythmie. Pour cette étude, il utilisera des approches informatiques et expérimentales de pointe, ainsi que des canaux potassiques cardiaques.

Objectif

Up to 30% of individuals with inherited cardiac arrhythmias such as Long QT syndrome are not protected from sudden cardiac death despite state-of-the-art treatment. A major hurdle for effective risk stratification and treatment of inherited cardiac arrhythmias is the poor correlation between genetic variant and clinical manifestations. Affected individuals, who harbour the same arrhythmia-causative mutation, paradoxically display a spectrum of clinical phenotypes ranging from a lifelong asymptomatic state to sudden death in infancy. Up to 40% of genotype-positive individuals, depending on type of arrhythmia, do not display clinical manifestation. Based on our unpublished observations, I propose that an important, yet unexplored, underlying cause of the diverse clinical manifestations are endogenous resilience and trigger factors, which interact with mutated cardiac ion channels to alter arrhythmia severity. MOLEC ANTI-ARRHYT utilizes front-line experimental and computational approaches and the cardiac IKs potassium channel, which is strongly linked to lethal arrhythmias and sudden cardiac death, as a prototype. We aim to: (i) identify major classes of endogenous ligands with therapeutic (resilience factors) or pathological (trigger factors) effects on the IKs channel, (ii) provide proof of mechanism for how the effect of resilience and trigger factors is determined by arrhythmia-causative mutations in the IKs channel, (iii) utilize resilience mechanisms to develop a fundamentally novel concept of anti-arrhythmic drug development: Resilience-Mimetic Drug Development. The successful completion of this project will open up new avenues for personalized risk stratification and clinical management, which ultimately will improve the clinical outcome for individuals with inherited arrhythmias.

Champ scientifique (EuroSciVoc)

Mots‑clés

Programme(s)

Thème(s)

Régime de financement

ERC-STG - Starting Grant

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Appel à propositions

(s’ouvre dans une nouvelle fenêtre) ERC-2019-STG

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Institution d’accueil

LINKOPINGS UNIVERSITET
Contribution nette de l'UE
€ 1 499 998,00
Adresse
CAMPUS VALLA
581 83 Linkoping
Suède
Région
Östra Sverige Östra Mellansverige Östergötlands län
Type d’activité
Higher or Secondary Education Establishments
Liens
Coût total
€ 1 499 998,00

Bénéficiaires (1)