Description du projet
Réguler la méthylation de l’ADN pendant le développement embryonnaire précoce
La méthylation de l’ADN des mammifères est un processus essentiel au développement normal et à la régulation des gènes où des groupes méthyle sont ajoutés à la molécule d’ADN pour modifier son activité. Malgré des progrès significatifs, de nombreux détails importants sont encore méconnus quant à son rôle dans le développement précoce. Ce projet financé par l’UE vise à améliorer considérablement notre compréhension du rôle de la méthylation dans le développement de l’embryon après l’implantation en utilisant des méthodes de pointe pour la cartographie unicellulaire de la méthylation et de l’expression des gènes. Les chercheurs mettront en œuvre leur nouveau système de surveillance des cellules propriétaire basé sur la méthylation de l’ADN spécifique au locus en combinaison avec des outils de méthylation spécifiques au site et une technologie de différenciation in vitro pour déchiffrer le rôle de ce processus dans le développement précoce des mammifères.
Objectif
DNA methylation is essential for normal mammalian development. While seminal work has provided tremendous insight into the dynamic regulation of DNA methylation throughout embryogenesis, comprehensive understanding of how cell-specific methylation programs are established and maintained, and how they are involved in defining cell states in vivo through regulation of target genes, remains a formidable task. Revolutionary technologies now offer unprecedented opportunities for understanding the function of DNA methylation in specifying, memorizing and modulating embryonic programs. These powerful tools motivate further development of novel experimental systems, to integrate single-cell monitoring with flexible engineering of markers, reporters and perturbations. This will make it possible to precisely target key rare embryonic cell populations for in-depth analysis.
Here, combining cutting-edge methods for single cell mapping of DNA methylation and gene expression, and by developing a novel approach for inferring spatial information from single cell genomic data, we propose to comprehensively chart the post-implantation embryo, at unprecedented resolution. To move to functional studies, we will implement our recently established reporter system that enables monitoring and isolation of cells based on endogenous locus-specific changes in DNA methylation. Together with site-specific methylation editing tools, mouse genetics, and in vitro differentiation of pluripotent stem cells, we will study the developmental potential of rare epiblast cells that we identified that exhibit lower-than-expected genome-wide methylation levels. We will further study the effects of cell-specific methylation changes at an imprinted control region on gene dosage by genetic and epigenetic perturbation, during mouse development. Our combined approach will open new avenues for elucidating the contribution of cell-specific DNA methylation changes to cell-state and function following implantation
Champ scientifique
Programme(s)
Thème(s)
Régime de financement
ERC-STG - Starting GrantInstitution d’accueil
7610001 Rehovot
Israël