Descripción del proyecto
Regulación de la metilación del ADN en el desarrollo embrionario temprano
La metilación del ADN de los mamíferos es un proceso fundamental para el desarrollo normal y la regulación de los genes. En ella, los grupos de metilos se añaden a la molécula de ADN para cambiar su actividad. A pesar de haberse realizado progresos significativos, siguen sin conocerse muchos datos importantes sobre su papel en el desarrollo temprano. Este proyecto financiado con fondos europeos tiene como objetivo mejorar drásticamente nuestra comprensión sobre el papel que desempeña la metilación en el desarrollo posterior a la implantación del embrión mediante la utilización de métodos de vanguardia para mapear la metilación y la expresión génica de células individuales. Los investigadores aplicarán su propio sistema informador de supervisión de células basado en la metilación del ADN específica de locus en combinación con herramientas de metilación específicas del sitio y tecnología de diferenciación «in vitro» para descifrar el papel de este proceso en el desarrollo temprano en mamíferos.
Objetivo
DNA methylation is essential for normal mammalian development. While seminal work has provided tremendous insight into the dynamic regulation of DNA methylation throughout embryogenesis, comprehensive understanding of how cell-specific methylation programs are established and maintained, and how they are involved in defining cell states in vivo through regulation of target genes, remains a formidable task. Revolutionary technologies now offer unprecedented opportunities for understanding the function of DNA methylation in specifying, memorizing and modulating embryonic programs. These powerful tools motivate further development of novel experimental systems, to integrate single-cell monitoring with flexible engineering of markers, reporters and perturbations. This will make it possible to precisely target key rare embryonic cell populations for in-depth analysis.
Here, combining cutting-edge methods for single cell mapping of DNA methylation and gene expression, and by developing a novel approach for inferring spatial information from single cell genomic data, we propose to comprehensively chart the post-implantation embryo, at unprecedented resolution. To move to functional studies, we will implement our recently established reporter system that enables monitoring and isolation of cells based on endogenous locus-specific changes in DNA methylation. Together with site-specific methylation editing tools, mouse genetics, and in vitro differentiation of pluripotent stem cells, we will study the developmental potential of rare epiblast cells that we identified that exhibit lower-than-expected genome-wide methylation levels. We will further study the effects of cell-specific methylation changes at an imprinted control region on gene dosage by genetic and epigenetic perturbation, during mouse development. Our combined approach will open new avenues for elucidating the contribution of cell-specific DNA methylation changes to cell-state and function following implantation
Ámbito científico
Programa(s)
Régimen de financiación
ERC-STG - Starting GrantInstitución de acogida
7610001 Rehovot
Israel