Projektbeschreibung
Regulierung der DNA-Methylierung in der frühen Embryonalentwicklung
Die DNA-Methylierung ist wichtig für die normale Entwicklung und Genregulation. Dabei werden dem DNA-Molekül Methylgruppen hinzugefügt, um seine Aktivität zu ändern. Trotz erheblicher Fortschritte bleiben viele wichtige Details in Bezug auf ihre Bedeutung in der frühen Entwicklung unklar. Dieses EU-finanzierte Projekt möchte unser Verständnis der Rolle, welche die Methylierung bei der Entwicklung des Embryos nach der Einnistung spielt, deutlich verbessern. Dazu will das Team modernste Verfahren zur Einzelzell-Kartierung von Methylierung und Genexpression nutzen. Die Forschenden werden ein eigenes, neuartiges Berichtssystem zur Überwachung von Zellen auf Basis einer lokusspezifischen DNA-Methylierung in Kombination mit positionsspezifischen Methylierungswerkzeugen und In-vitro-Differenzierungstechnologie nutzen, um die Bedeutung des Prozesses für die frühe Entwicklung von Säugetieren zu entschlüsseln.
Ziel
DNA methylation is essential for normal mammalian development. While seminal work has provided tremendous insight into the dynamic regulation of DNA methylation throughout embryogenesis, comprehensive understanding of how cell-specific methylation programs are established and maintained, and how they are involved in defining cell states in vivo through regulation of target genes, remains a formidable task. Revolutionary technologies now offer unprecedented opportunities for understanding the function of DNA methylation in specifying, memorizing and modulating embryonic programs. These powerful tools motivate further development of novel experimental systems, to integrate single-cell monitoring with flexible engineering of markers, reporters and perturbations. This will make it possible to precisely target key rare embryonic cell populations for in-depth analysis.
Here, combining cutting-edge methods for single cell mapping of DNA methylation and gene expression, and by developing a novel approach for inferring spatial information from single cell genomic data, we propose to comprehensively chart the post-implantation embryo, at unprecedented resolution. To move to functional studies, we will implement our recently established reporter system that enables monitoring and isolation of cells based on endogenous locus-specific changes in DNA methylation. Together with site-specific methylation editing tools, mouse genetics, and in vitro differentiation of pluripotent stem cells, we will study the developmental potential of rare epiblast cells that we identified that exhibit lower-than-expected genome-wide methylation levels. We will further study the effects of cell-specific methylation changes at an imprinted control region on gene dosage by genetic and epigenetic perturbation, during mouse development. Our combined approach will open new avenues for elucidating the contribution of cell-specific DNA methylation changes to cell-state and function following implantation
Wissenschaftliches Gebiet
Programm/Programme
Thema/Themen
Finanzierungsplan
ERC-STG - Starting GrantGastgebende Einrichtung
7610001 Rehovot
Israel