Objectif
The serine/threonine kinase Akt, a key downstream kinase of the IGF1/PI3K pathway has a profound effect on cardiac function both in vivo and in vivo. Transgenic mice over-expressing an active mutant of Akt induced an increase of inotropism in vivo and in vitro and of lusotropism in vitro, indicating the role of Akt in physiologic hypertrophy.
New data from us show that Akt induces the phosphorylation of phospholamban (PLB), a critical regulator of SERCA2a, the pump responsible for Ca2+uptake from the sarcoplasmic reticulum (SR) at Thr-17, a residue phosphorylated by Ca2+/Calmodulin-dependent kinase 2 delta (CAMK).
Thus, our working hypothesis is that Akt activates CAMK in the SR compartment and that the inotropic effects of Akt are partially or totally dependent on this effect. Preliminary data show also that stimulation of cardiomyocytes (CMCs) with IGF-1, which externally activates Akt, induces CAMK-dependent PLB phosphorylation.
The aims of our project are therefore
- To characterize the role of CAMK in mediating the effects of Akt on inotropism and lustropism, through biochemical and functional experiments on cardiac myocytes and on isolated SR vescicles. The relevance of AKT-dependent CAMK activation at the level of organ physiology will be addressed by generating inducible and tissue-specific knockout mice of both CAMK 2 delta and Akt2. We will generate also a knockout mouse deleted in the nuclear localization signal of CAMK2 delta to determine the importance of subcellular localization in CAMK signalling
- To establish whether Akt can improve cardiac function in heart failure. For this, MLP knockout mice, a model of dilatative cardiomyopathy, will be crossed with E40K Akt transgenic mice or treated with Akt by myocardial gene transfer.
As a whole, our study aims to define how Akt modulates cardiac contractility and whether the manipulation of the Akt pathway can be used to improve cardiac function in heart failure.
Champ scientifique (EuroSciVoc)
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- sciences médicales et de la santé biotechnologie médicale génie génétique thérapie génique
- sciences médicales et de la santé médecine fondamentale physiologie
- sciences médicales et de la santé médecine clinique cardiologie
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Programme(s)
Programmes de financement pluriannuels qui définissent les priorités de l’UE en matière de recherche et d’innovation.
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Thème(s)
Les appels à propositions sont divisés en thèmes. Un thème définit un sujet ou un domaine spécifique dans le cadre duquel les candidats peuvent soumettre des propositions. La description d’un thème comprend sa portée spécifique et l’impact attendu du projet financé.
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Appel à propositions
Procédure par laquelle les candidats sont invités à soumettre des propositions de projet en vue de bénéficier d’un financement de l’UE.
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FP6-2002-MOBILITY-6
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Régime de financement
Régime de financement (ou «type d’action») à l’intérieur d’un programme présentant des caractéristiques communes. Le régime de financement précise le champ d’application de ce qui est financé, le taux de remboursement, les critères d’évaluation spécifiques pour bénéficier du financement et les formes simplifiées de couverture des coûts, telles que les montants forfaitaires.
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OIF - Marie Curie actions-Outgoing International Fellowships
Coordinateur
ROME
Italie
Les coûts totaux encourus par l’organisation concernée pour participer au projet, y compris les coûts directs et indirects. Ce montant est un sous-ensemble du budget global du projet.