Obiettivo
The serine/threonine kinase Akt, a key downstream kinase of the IGF1/PI3K pathway has a profound effect on cardiac function both in vivo and in vivo. Transgenic mice over-expressing an active mutant of Akt induced an increase of inotropism in vivo and in vitro and of lusotropism in vitro, indicating the role of Akt in physiologic hypertrophy.
New data from us show that Akt induces the phosphorylation of phospholamban (PLB), a critical regulator of SERCA2a, the pump responsible for Ca2+uptake from the sarcoplasmic reticulum (SR) at Thr-17, a residue phosphorylated by Ca2+/Calmodulin-dependent kinase 2 delta (CAMK).
Thus, our working hypothesis is that Akt activates CAMK in the SR compartment and that the inotropic effects of Akt are partially or totally dependent on this effect. Preliminary data show also that stimulation of cardiomyocytes (CMCs) with IGF-1, which externally activates Akt, induces CAMK-dependent PLB phosphorylation.
The aims of our project are therefore
- To characterize the role of CAMK in mediating the effects of Akt on inotropism and lustropism, through biochemical and functional experiments on cardiac myocytes and on isolated SR vescicles. The relevance of AKT-dependent CAMK activation at the level of organ physiology will be addressed by generating inducible and tissue-specific knockout mice of both CAMK 2 delta and Akt2. We will generate also a knockout mouse deleted in the nuclear localization signal of CAMK2 delta to determine the importance of subcellular localization in CAMK signalling
- To establish whether Akt can improve cardiac function in heart failure. For this, MLP knockout mice, a model of dilatative cardiomyopathy, will be crossed with E40K Akt transgenic mice or treated with Akt by myocardial gene transfer.
As a whole, our study aims to define how Akt modulates cardiac contractility and whether the manipulation of the Akt pathway can be used to improve cardiac function in heart failure.
Campo scientifico (EuroSciVoc)
CORDIS classifica i progetti con EuroSciVoc, una tassonomia multilingue dei campi scientifici, attraverso un processo semi-automatico basato su tecniche NLP. Cfr.: Il Vocabolario Scientifico Europeo.
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- scienze mediche e della salute biotecnologia medica ingegneria genetica terapia genica
- scienze mediche e della salute medicina di base fisiologia
- scienze mediche e della salute medicina clinica cardiologia
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Programma(i)
Programmi di finanziamento pluriennali che definiscono le priorità dell’UE in materia di ricerca e innovazione.
Programmi di finanziamento pluriennali che definiscono le priorità dell’UE in materia di ricerca e innovazione.
Argomento(i)
Gli inviti a presentare proposte sono suddivisi per argomenti. Un argomento definisce un’area o un tema specifico per il quale i candidati possono presentare proposte. La descrizione di un argomento comprende il suo ambito specifico e l’impatto previsto del progetto finanziato.
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Invito a presentare proposte
Procedura per invitare i candidati a presentare proposte di progetti, con l’obiettivo di ricevere finanziamenti dall’UE.
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FP6-2002-MOBILITY-6
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Meccanismo di finanziamento
Meccanismo di finanziamento (o «Tipo di azione») all’interno di un programma con caratteristiche comuni. Specifica: l’ambito di ciò che viene finanziato; il tasso di rimborso; i criteri di valutazione specifici per qualificarsi per il finanziamento; l’uso di forme semplificate di costi come gli importi forfettari.
Meccanismo di finanziamento (o «Tipo di azione») all’interno di un programma con caratteristiche comuni. Specifica: l’ambito di ciò che viene finanziato; il tasso di rimborso; i criteri di valutazione specifici per qualificarsi per il finanziamento; l’uso di forme semplificate di costi come gli importi forfettari.
OIF - Marie Curie actions-Outgoing International Fellowships
Coordinatore
ROME
Italia
I costi totali sostenuti dall’organizzazione per partecipare al progetto, compresi i costi diretti e indiretti. Questo importo è un sottoinsieme del bilancio complessivo del progetto.