Description du projet DEENESFRITPL Profiler un tueur pour minimiser les dégâts aux spectateurs Le complément est un système de plus de 20 protéines circulant dans le sang et les fluides tissulaires. Normalement inactives, ces protéines deviennent séquentiellement activées dans une cascade d’enzymes protéolytiques en réponse à la reconnaissance d’agents pathogènes. L’effet final est l’activation du complexe d’attaque membranaire (CAM) qui forme des pores cytotoxiques sur les surfaces membranaires des microbes, lysant les cellules pathogènes. L’activité CAM non contrôlée peut entraîner des dommages collatéraux aux cellules saines, mais les cibles thérapeutiques destinées à contrôler l’activité CAM nécessitent une compréhension détaillée de la structure et de la fonction CAM — des connaissances qui manquaient jusqu’à récemment. Maintenant, les études de microscopie cryoélectronique ont élucidé l’interaction entre le CAM et les cibles membranaires ainsi que l’ensemble de la structure des pores transmembranaires avec une résolution atomique. Les scientifiques qui ont réalisé ce travail de pionnier recherchent les mécanismes de contrôle dans le cadre du projet Controlling MAC, financé par l’UE. Afficher les objectifs du projet Masquer les objectifs du projet Objectif Structural basis of controlling the membrane attack complexComplement is a fundamental component of the human immune system; central to the battle between hosts and pathogens. The membrane attack complex (MAC) is the direct killing arm of complement that acts by forming large pores in target cell membranes. Uncontrolled activation results in by-stander damage, which can have devastating consequences for host cells and impact inflammatory pathologies, thrombosis and cancer. Understanding how MAC activity is controlled on human cells during an immune response is a major unresolved question.My lab has pioneered the use of cryo electron microscopy (cryoEM) to investigate the molecular mechanism underpinning MAC assembly. We have defined the stoichiometry of the complex and identified interaction interfaces that determine its sequential assembly mechanism. Recent data from my lab has now revealed atomic resolution information for the complete transmembrane pore. Results from my lab have provided a molecular and biophysical basis for MAC pore formation, which has led to a general mechanism for how proteins cross lipid bilayers.Here, the goal is to understand the structural basis for how MAC activity is controlled by (i) cell surface receptor CD59, (ii) removal of pores from the plasma membrane, and (iii) clearance of assembly by-products from the plasma. MAC interacts with a defined set of cellular proteins through these three pathways. In this proposal, we will integrate structural information that spans cellular to molecular length scales. Recent technical advances in cryoEM, cryo soft X-ray tomography (cryoSXT) and correlated fluorescence imaging make it now possible to address how MAC activity is controlled in and around the plasma membrane. In doing so, we will answer a longstanding question in immunology and open new research directions exploring fundamental cellular processes. These results will provide a foundation for the development of novel therapeutics. Champ scientifique sciences médicales et de la santémédecine cliniqueangiologiemaladies vasculairessciences naturellessciences biologiquesbiochimiebiomoléculeprotéinessciences naturellessciences physiquesoptiquemicroscopieelectron microscopysciences médicales et de la santémédecine fondamentaleimmunologiesciences naturellessciences biologiquesbiochimiebiomoléculelipides Mots‑clés Pore forming proteins complement Programme(s) H2020-EU.1.1. - EXCELLENT SCIENCE - European Research Council (ERC) Main Programme Thème(s) ERC-2019-COG - ERC Consolidator Grant Appel à propositions ERC-2019-COG Voir d’autres projets de cet appel Régime de financement ERC-COG - Consolidator Grant Coordinateur IMPERIAL COLLEGE OF SCIENCE TECHNOLOGY AND MEDICINE Contribution nette de l'UE € 1 999 990,00 Adresse South kensington campus exhibition road SW7 2AZ London Royaume-Uni Voir sur la carte Région London Inner London — West Westminster Type d’activité Higher or Secondary Education Establishments Liens Contacter l’organisation Opens in new window Site web Opens in new window Participation aux programmes de R&I de l'UE Opens in new window Réseau de collaboration HORIZON Opens in new window Autres sources de financement € 0,00 Bénéficiaires (1) Trier par ordre alphabétique Trier par contribution nette de l'UE Tout développer Tout réduire IMPERIAL COLLEGE OF SCIENCE TECHNOLOGY AND MEDICINE Royaume-Uni Contribution nette de l'UE € 1 999 990,00 Adresse South kensington campus exhibition road SW7 2AZ London Voir sur la carte Région London Inner London — West Westminster Type d’activité Higher or Secondary Education Establishments Liens Contacter l’organisation Opens in new window Site web Opens in new window Participation aux programmes de R&I de l'UE Opens in new window Réseau de collaboration HORIZON Opens in new window Autres sources de financement € 0,00
