Descripción del proyecto
Elaboración del perfil de un asesino para minimizar los daños colaterales
El complemento es un sistema formado por más de veinte proteínas que circulan por la sangre y los fluidos tisulares. Estas proteínas, que normalmente se encuentran inactivas, se activan secuencialmente mediante una cascada enzimática proteolítica que se produce como respuesta al reconocimiento de patógenos. El efecto final es la activación de un complejo de ataque a membrana (MAC, por sus siglas en inglés) que forma poros citotóxicos en las superficies de membrana de los microbios, lo que provoca la lisis de las células patógenas. La actividad descontrolada del MAC puede ocasionar daños colaterales a las células sanas, pero los objetivos terapéuticos para controlar la actividad de este complejo requieren una comprensión detallada de su estructura y función, unos conocimientos de los que se carecía hasta hace poco. Ahora, los estudios de criomicroscopía electrónica han permitido determinar con una resolución atómica las interacciones entre el MAC y los objetivos de membrana, así como toda la estructura porosa de la transmembrana. Los científicos que llevaron a cabo este trabajo pionero están buscando los mecanismos de control en el marco del proyecto financiado con fondos europeos Controlling MAC.
Objetivo
Structural basis of controlling the membrane attack complex
Complement is a fundamental component of the human immune system; central to the battle between hosts and pathogens. The membrane attack complex (MAC) is the direct killing arm of complement that acts by forming large pores in target cell membranes. Uncontrolled activation results in by-stander damage, which can have devastating consequences for host cells and impact inflammatory pathologies, thrombosis and cancer. Understanding how MAC activity is controlled on human cells during an immune response is a major unresolved question.
My lab has pioneered the use of cryo electron microscopy (cryoEM) to investigate the molecular mechanism underpinning MAC assembly. We have defined the stoichiometry of the complex and identified interaction interfaces that determine its sequential assembly mechanism. Recent data from my lab has now revealed atomic resolution information for the complete transmembrane pore. Results from my lab have provided a molecular and biophysical basis for MAC pore formation, which has led to a general mechanism for how proteins cross lipid bilayers.
Here, the goal is to understand the structural basis for how MAC activity is controlled by (i) cell surface receptor CD59, (ii) removal of pores from the plasma membrane, and (iii) clearance of assembly by-products from the plasma. MAC interacts with a defined set of cellular proteins through these three pathways. In this proposal, we will integrate structural information that spans cellular to molecular length scales. Recent technical advances in cryoEM, cryo soft X-ray tomography (cryoSXT) and correlated fluorescence imaging make it now possible to address how MAC activity is controlled in and around the plasma membrane. In doing so, we will answer a longstanding question in immunology and open new research directions exploring fundamental cellular processes. These results will provide a foundation for the development of novel therapeutics.
Ámbito científico
- medical and health sciencesclinical medicineangiologyvascular diseases
- natural sciencesbiological sciencesbiochemistrybiomoleculesproteins
- natural sciencesphysical sciencesopticsmicroscopyelectron microscopy
- medical and health sciencesbasic medicineimmunology
- natural sciencesbiological sciencesbiochemistrybiomoleculeslipids
Palabras clave
Programa(s)
Régimen de financiación
ERC-COG - Consolidator GrantInstitución de acogida
SW7 2AZ LONDON
Reino Unido