Opis projektu
Profilowanie zabójcy, aby nie krzywdzić nieszkodliwych
Dopełniacz to układ ponad 20 białek krążących we krwi i płynach tkankowych. Białka te są zazwyczaj nieaktywne, ale w reakcji na rozpoznanie patogenów ulegają sekwencyjnej aktywacji w kaskadzie enzymów proteolitycznych. Efektem końcowym jest aktywacja kompleksu atakującego błonę (MAC), który tworzy cytotoksyczne pory na powierzchniach błon komórek mikrobów, powodując ich lizę. Niekontrolowana aktywność MAC może skutkować uszkodzeniem zdrowych komórek, ale cele terapeutyczne kontrolujące aktywność MAC wymagają szczegółowego zrozumienia struktury i funkcji MAC – a wiedza ta była do niedawna niedostępna. Teraz badania przy użyciu mikroskopii krioelektronowej umożliwiły poznanie interakcji między MAC a celami błonowymi, jak również całej struktury porów transbłonowych w rozdzielczości atomowej. Naukowcy, którzy przeprowadzili te pionierskie prace, poszukują tych mechanizmów kontroli w ramach finansowanego przez UE projektu Controlling MAC.
Cel
Structural basis of controlling the membrane attack complex
Complement is a fundamental component of the human immune system; central to the battle between hosts and pathogens. The membrane attack complex (MAC) is the direct killing arm of complement that acts by forming large pores in target cell membranes. Uncontrolled activation results in by-stander damage, which can have devastating consequences for host cells and impact inflammatory pathologies, thrombosis and cancer. Understanding how MAC activity is controlled on human cells during an immune response is a major unresolved question.
My lab has pioneered the use of cryo electron microscopy (cryoEM) to investigate the molecular mechanism underpinning MAC assembly. We have defined the stoichiometry of the complex and identified interaction interfaces that determine its sequential assembly mechanism. Recent data from my lab has now revealed atomic resolution information for the complete transmembrane pore. Results from my lab have provided a molecular and biophysical basis for MAC pore formation, which has led to a general mechanism for how proteins cross lipid bilayers.
Here, the goal is to understand the structural basis for how MAC activity is controlled by (i) cell surface receptor CD59, (ii) removal of pores from the plasma membrane, and (iii) clearance of assembly by-products from the plasma. MAC interacts with a defined set of cellular proteins through these three pathways. In this proposal, we will integrate structural information that spans cellular to molecular length scales. Recent technical advances in cryoEM, cryo soft X-ray tomography (cryoSXT) and correlated fluorescence imaging make it now possible to address how MAC activity is controlled in and around the plasma membrane. In doing so, we will answer a longstanding question in immunology and open new research directions exploring fundamental cellular processes. These results will provide a foundation for the development of novel therapeutics.
Dziedzina nauki
- medical and health sciencesclinical medicineangiologyvascular diseases
- natural sciencesbiological sciencesbiochemistrybiomoleculesproteins
- natural sciencesphysical sciencesopticsmicroscopyelectron microscopy
- medical and health sciencesbasic medicineimmunology
- natural sciencesbiological sciencesbiochemistrybiomoleculeslipids
Słowa kluczowe
Program(-y)
Temat(-y)
System finansowania
ERC-COG - Consolidator GrantInstytucja przyjmująca
SW7 2AZ LONDON
Zjednoczone Królestwo