Description du projet
Comprendre les infections invasives dues aux moisissures
La prévalence des maladies respiratoires dues à des champignons filamenteux dans l’air est en hausse. Les infections invasives dues aux moisissures sont associées à des taux de mortalité élevés chez les patients, rendant indispensables des options de traitement plus efficaces. Le projet iMAC-FUN, financé par l’UE, propose un mécanisme novateur pour évaluer la pathogenèse des infections invasives dues aux moisissures basé sur l’utilisation de moisissures comme agents pathogènes modèles. Il analysera le rôle des réductases ferriques sélectionnées dans l’infection, détectera les nouveaux transporteurs de fer impliqués dans la défense hôte et explorera les mécanismes d’interférence de la mélanine avec la régulation du fer dans les macrophages. Il appliquera ensuite une méthode objective solide basée sur la combinaison de la transcriptomique, de la métalloprotéomique, du criblage d’ARNi in vivo dans le modèle drosophile des infections invasives dues aux moisissures et des études de validation chez les souris transgéniques et, au final, chez des patients humains ex vivo.
Objectif
Airborne filamentous fungi (molds) are major causes of respiratory diseases in an expanding population of patients with complex immune and metabolic defects. Invasive mold infections (IMI) are associated with substantial mortality and enormous economic impact. Understanding pathogenesis of IMI is an unmet need for design of better therapies. We have put forward a novel mechanism for the pathogenesis of IMI, according to which development of IMI requires two discrete mechanisms (a) phagosome maturation arrest via inhibition of LC3-associated phagocytosis (LAP), which allows intracellular persistence of fungal conidia (spores), and (b) alteration in iron homeostasis, resulting in invasive fungal growth and lysis of the macrophage. On the pathogen site, fungal melanin targets LAP and affects macrophage metal homeostasis. On the macrophage site, iron distribution in subcellular compartments of all eukaryotic cells is controlled by ferric reductases and divalent cation transporters, in a process that remains molecularly unexplored. During mold infection a group of ferric reductases represent the most prominently transcriptionally modulated iron regulatory genes in macrophages. Thus, iron regulation is the critical determinant of macrophage-fungal interplay and is the focus of this project. We will use molds as model pathogens to (i) dissect the role of selected ferric reductases in infection, (ii) identify novel iron transporters implicated in host defense (iii) and explore mechanisms of melanin interference with iron regulation in macrophages. To this end, we will employ a robust, unbiased, approach combining transcriptomics, metalloproteomics, in vivo RNAi screening in Drosophila model of IMI, and validation studies in transgenic mice and eventually in human patients ex vivo. Dissecting the function of novel iron regulators in the macrophage will have profound impact on iron biology and is likely to have direct therapeutic implications for the management of IMI.
Champ scientifique
Programme(s)
Régime de financement
ERC-COG - Consolidator GrantInstitution d’accueil
70013 Irakleio
Grèce