Projektbeschreibung
Erkenntnisse zu invasiven Schimmelpilzinfektionen
Die Verbreitung von Atemwegserkrankungen aufgrund von Fadenpilzen in der Luft steigt. Invasive Schimmelpilzinfektionen sind mit einer hohen Sterblichkeitsrate bei Betroffenen verbunden, was wirksame Behandlungsoptionen erforderlich macht. Das EU-finanzierte Projekt iMAC-FUN schlägt einen innovativen Mechanismus zur Bewertung der Pathogenese von invasiven Schimmelpilzinfektionen vor, der auf der Verwendung von Schimmelpilzen als Modellpathogene basiert. Es wird die Rolle ausgewählter Eisenreduktasen bei Infektionen analysieren, neuartige, an der Abwehr des Wirtes beteiligte Eisentransporter aufdecken sowie Mechanismen der Melanininterferenz mit der Eisenregulation in Makrophagen untersuchen. Anschließend wird eine solide, objektive Methode angewendet, die auf der Verbindung von Transkriptomik, Metalloproteomik, In-vivo-RNAi-Screening im Drosophila-Modell der invasiven Schimmelpilzinfektion sowie Validierungsstudien an transgenen Mäusen und letztendlich an menschlichen Patientinnen und Patienten Ex-vivo basiert.
Ziel
Airborne filamentous fungi (molds) are major causes of respiratory diseases in an expanding population of patients with complex immune and metabolic defects. Invasive mold infections (IMI) are associated with substantial mortality and enormous economic impact. Understanding pathogenesis of IMI is an unmet need for design of better therapies. We have put forward a novel mechanism for the pathogenesis of IMI, according to which development of IMI requires two discrete mechanisms (a) phagosome maturation arrest via inhibition of LC3-associated phagocytosis (LAP), which allows intracellular persistence of fungal conidia (spores), and (b) alteration in iron homeostasis, resulting in invasive fungal growth and lysis of the macrophage. On the pathogen site, fungal melanin targets LAP and affects macrophage metal homeostasis. On the macrophage site, iron distribution in subcellular compartments of all eukaryotic cells is controlled by ferric reductases and divalent cation transporters, in a process that remains molecularly unexplored. During mold infection a group of ferric reductases represent the most prominently transcriptionally modulated iron regulatory genes in macrophages. Thus, iron regulation is the critical determinant of macrophage-fungal interplay and is the focus of this project. We will use molds as model pathogens to (i) dissect the role of selected ferric reductases in infection, (ii) identify novel iron transporters implicated in host defense (iii) and explore mechanisms of melanin interference with iron regulation in macrophages. To this end, we will employ a robust, unbiased, approach combining transcriptomics, metalloproteomics, in vivo RNAi screening in Drosophila model of IMI, and validation studies in transgenic mice and eventually in human patients ex vivo. Dissecting the function of novel iron regulators in the macrophage will have profound impact on iron biology and is likely to have direct therapeutic implications for the management of IMI.
Wissenschaftliches Gebiet
Programm/Programme
Thema/Themen
Finanzierungsplan
ERC-COG - Consolidator GrantGastgebende Einrichtung
70013 Irakleio
Griechenland