Description du projet
Décoder les mécanismes de traitements innovants contre l’insuffisance cardiaque
La phosphorylation et la déphosphorylation désignent les actions d’ajouter ou de retirer les groupes de phosphates, respectivement réalisées par les kinases et les phosphatases. Ces processus sont systématiquement employés par les cellules pour modifier l’activité des protéines; ces modifications sont cruciales pour de nombreuses fonctions cellulaires, notamment la signalisation cardiaque et l’homéostasie calcique. La dérégulation d’une protéine phosphatase spécifique, la PP1, est associée à des pathologies cardiaques. Des scientifiques ont récemment mis au point des peptides connus sous le nom de peptides inhibiteurs de PP1, ou PDP: ils activent les protéines PP1 et ont démontré des effets thérapeutiques sur le cœur. Cependant, les mécanismes sous-jacents de ces actions restent pour le moment troubles. Étant donné les nombreux substrats potentiels de la phosphatase, il est compliqué d’identifier ces mécanismes. Grâce au financement de l’UE, les développeurs PDP du projet PDPcardio travaillent désormais sur de nouvelles méthodes pour identifier la portée de ces actions, ouvrant ainsi la voie à un ciblage précis et efficace des phosphatases à destination des thérapies cardiaques.
Objectif
Protein phosphatase-1 (PP1) is a ubiquitously expressed enzyme known to dephosphorylate a large number of the phosphorylated serines and threonines. The catalytic subunit PP1c is bound to regulatory proteins in holoenzymes. These play specific and fundamental roles in physiological processes and pathologies. One key role lies in the regulation of important cardiac signaling pathways and calcium homoeostasis. Accordingly, deregulation of PP1 has been implicated in cardiac dysfunctions. Powerful tools to study PP1 biology are our own developed PP1-disrupting peptides (PDPs) that selectively release PP1c (bound to PDP: PDP–PP1c) activity in cells. Recently, we showed that PDP treatment counteracts kinase hyperactivity and seals the arrhythmogenic sarcoplasmic reticulum (SR)-calcium-leak in human heart failure tissue. Mechanistic data indicated that PDP–PP1c-mediated dephosphorylation of the ryanodine receptor type 2 (RyR2) is involved in this effect. Nevertheless, given the large amount of potential PP1 substrates, so far the scope of PDP action is unknown, and therefore the mechanisms underlying this beneficial and potentially therapeutic effect of the PDPs in heart failure are unclear and currently hard to investigate. PDPcardio will address these challenges by providing new chemical biology methodologies combined with proteomics approaches using PDPs to guide PP1c to its substrates and to identify PDP-mediated interactions of PP1. These strategies will enable identifying the scope of PDP action in general, and in particular they will be applied here in cardiomyocytes to study the effects of PDP–PP1c. The results will provide the basis to fine-tune targeting PP1 for the treatment of heart insufficiency. Furthermore, the principles and methods developed here will be applicable more generally for defining the interaction scope of target-bound ligands (drugs) as well as for using PP1 as tool in synthetic biology.
Champ scientifique
- natural sciencesbiological sciencesbiochemistrybiomoleculesproteinsproteomics
- natural sciencesbiological sciencessynthetic biology
- natural scienceschemical sciencesinorganic chemistryalkaline earth metals
- medical and health sciencesbasic medicinepathology
- medical and health sciencesclinical medicinecardiology
Mots‑clés
Programme(s)
Régime de financement
ERC-COG - Consolidator GrantInstitution d’accueil
79098 Freiburg
Allemagne