Descripción del proyecto
Control metabólico de las neoplasias malignas y la epileptogénesis: el caso de los gliomas
Los gliomas pueden presentar mutaciones en el gen de la isocitrato deshidrogenasa (IDH), que conducen a la sobreproducción del oncometabolito D-2-hidroxiglutarato (D2HG). Se cree que D2HG participa tanto en procesos epileptogénicos como oncológicos, en los que modula el neurotransmisor excitador glutamato. El objetivo del proyecto GliomaSignals, financiado con fondos europeos, es investigar la función de D2HG en la neurobiología de los gliomas y aclarar el mecanismo por el cual modula, mediante sus efectos en la señalización glutamatérgica, las neoplasias malignas y los procesos de epilepsia. Se espera que los resultados del proyecto aclaren la elevada actividad epiléptica asociada a la invasión de los gliomas y muestren nuevas dianas terapéuticas.
Objetivo
Dysregulated growth processes of gliomas interact with pro-epileptic plasticity of brain circuits in such a way that the excitatory transmitter glutamate promotes autocrine tumor invasion as well as epileptic synchrony in surrounding cortical regions. Most low-grade gliomas are associated with mutations of Isocitrate DesHydrogenase (IDH) genes which lead to an excess of the oncometabolite D-2-Hydroxyglutarate (D2HG). With a structure mimicking glutamate, D2HG is thought to participate in both epileptogenic and oncologic processes. Importantly, while epileptic activity is accentuated, tumor prognosis is improved in affected people. My preliminary data now suggest a dual function for D2HG, acting as a glutamatergic agonist at high levels, but as an antagonist in the presence of glutamate. Solving this paradox will be a step forward in glioma science. The GliomasSignals project will examine the role of D2HG in the neurobiology of gliomas bringing electrophysiology concepts and tools to neuro-oncology, seeking to transform our understanding. It seeks to better understand how D2HG modulates glutamatergic signaling, affects neuronal excitability and tumor growth, and to detect the extent to which tumor infiltration colocalizes with epileptic remodeling. In vivo and in vitro work mostly on human tissue will aim at: 1- Map biomarkers of epileptic activity / tumor infiltration by cortical recordings during surgery using unique next generation Neurogrid electrodes. 2- Correlate D2HG levels, glutamate concentrations and tumor infiltration with recordings in peritumoral cortex at an unprecedented resolution. 3- Identify D2HG effects on glutamate signaling in human tissue slices producing epileptic activities and in a rodent model. 4- Explore D2HG long-term effects on epileptic activity and tumor growth / infiltration in co-cultures of tumors with surrounding peritumoral cortex by exploiting our unique capabilities for long-term human cortex organotypic cultures.
Ámbito científico (EuroSciVoc)
CORDIS clasifica los proyectos con EuroSciVoc, una taxonomía plurilingüe de ámbitos científicos, mediante un proceso semiautomático basado en técnicas de procesamiento del lenguaje natural.
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Palabras clave
Programa(s)
Régimen de financiación
ERC-COG - Consolidator GrantInstitución de acogida
75654 Paris
Francia