Description du projet
Contrôle métabolique de la croissance tumorale et de l’épileptogenèse: le cas des gliomes
Les gliomes peuvent se manifester par des mutations dans le gène de l’isocitrate déshydrogénase (IDH), qui entraînent une surproduction de l’oncométabolite D-2-hydroxyglutarate (D2HG). Le D2HG participerait à la fois aux processus épileptogènes et oncologiques, en modulant le glutamate, un neurotransmetteur excitateur. Le projet GliomaSignals, financé par l’UE, a pour objectif d’étudier le rôle du D2HG dans la neurobiologie des gliomes et d’élucider le mécanisme par lequel il module, par le biais de ses effets sur la signalisation glutamatergique, la croissance des tumeurs et les processus épileptiques. Les résultats du projet devraient faire la lumière sur la forte activité épileptique associée à l’invasion des tumeurs gliales et révéler de nouvelles cibles thérapeutiques.
Objectif
Dysregulated growth processes of gliomas interact with pro-epileptic plasticity of brain circuits in such a way that the excitatory transmitter glutamate promotes autocrine tumor invasion as well as epileptic synchrony in surrounding cortical regions. Most low-grade gliomas are associated with mutations of Isocitrate DesHydrogenase (IDH) genes which lead to an excess of the oncometabolite D-2-Hydroxyglutarate (D2HG). With a structure mimicking glutamate, D2HG is thought to participate in both epileptogenic and oncologic processes. Importantly, while epileptic activity is accentuated, tumor prognosis is improved in affected people. My preliminary data now suggest a dual function for D2HG, acting as a glutamatergic agonist at high levels, but as an antagonist in the presence of glutamate. Solving this paradox will be a step forward in glioma science. The GliomasSignals project will examine the role of D2HG in the neurobiology of gliomas bringing electrophysiology concepts and tools to neuro-oncology, seeking to transform our understanding. It seeks to better understand how D2HG modulates glutamatergic signaling, affects neuronal excitability and tumor growth, and to detect the extent to which tumor infiltration colocalizes with epileptic remodeling. In vivo and in vitro work mostly on human tissue will aim at: 1- Map biomarkers of epileptic activity / tumor infiltration by cortical recordings during surgery using unique next generation Neurogrid electrodes. 2- Correlate D2HG levels, glutamate concentrations and tumor infiltration with recordings in peritumoral cortex at an unprecedented resolution. 3- Identify D2HG effects on glutamate signaling in human tissue slices producing epileptic activities and in a rodent model. 4- Explore D2HG long-term effects on epileptic activity and tumor growth / infiltration in co-cultures of tumors with surrounding peritumoral cortex by exploiting our unique capabilities for long-term human cortex organotypic cultures.
Champ scientifique (EuroSciVoc)
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