Description du projet
Une nouvelle classe d’antibiotiques pourrait émerger d’une classe de composés naturels connue depuis longtemps
Alors que la résistance multiple aux antibiotiques se développe, le besoin de trouver de nouveaux médicaments candidats se fait de plus en plus sentir. Les ionophores de polyéthers carboxyliques (CPI), également appelés antibiotiques polyéthers, sont une classe unique d’ionophores naturels. Alors que les ionophores (transporteurs d’ions) bénéficient de la plus haute estime et sont largement utilisés dans la chimie synthétique en raison de leurs structures moléculaires complexes, ils ont été largement écartés de l’étude des systèmes cellulaires en raison d’étiquettes peu flatteuses comme «non spécifiques» et «toxiques». Cependant, les CPI présentent une activité antibactérienne, antifongique, antiparasitaire et antivirale, ainsi qu’une cytotoxicité des cellules tumorales dans différentes études; ces caractéristiques devant encore être exploitées. Le projet RECYPION, financé par l’UE, change la donne, en évaluant les causes de l’activité antibiotique des CPI, en explorant les autres activités qu’ils pourraient avoir, et en élaborant une manière de les synthétiser afin d’exploiter leur potentiel inné pour de bon.
Objectif
The carboxyl polyether ionophores (CPIs) is a class of >150 complex natural products. Belonging to the most complicated of Nature's secondary metabolites, they are darlings within total chemical synthesis, however, the biological role of these agents is obscure. Due to their canonical function of equilibrating ion-gradients across biological membranes, CPIs are thought to be unspecific and largely uninteresting. Here, I will advocate and demonstrate the opposite position: that not only are these compounds extremely interesting with respect to their complex effects on cells, they also harbor a unique anti-microbial activity that should be a strong priority as we stagger towards a post-antibiotic era. With RECYPION my team and I will draw these compounds back into the spotlight. We will ask the following fundamental questions: 1. Can we develop a synthesis-paradigm that will significantly expand the CPI-chemical space to fully explore their anti-microbial activities? 2. What are the molecular determinants that control the antibiotic-potential of the CPIs, and how do these relate to the mechanism of ion-transport? 3. Can we uncover the cellular activities of CPIs – perhaps even “dark” activities that do not involve ion-transport? We will pioneer a CPI-synthesis-approach based on the ability to recycle complex components from highly abundant CPI-family members. To do so, we will develop novel chemical transformations to deconstruct these molecules which may find broader use in a world that is increasingly focused on how to preserve resources. We will provide the first real experimental characterization of the molecular mechanism by which CPIs mediate ion transport by using ultrafast surface-sensitive spectroscopy on membrane-resident CPIs along with unprecedented structural insight using ultra-high field NMR. Finally, we will use an image-based screening technology called morphological profiling to reveal completely new cellular activities of the CPIs.
Champ scientifique
Mots‑clés
Programme(s)
Régime de financement
ERC-COG - Consolidator GrantInstitution d’accueil
8000 Aarhus C
Danemark