Description du projet
Déterminer les causes de l’athérosclérose
L’athérosclérose est une maladie qui touche les plus grandes artères et entraîne le développement sporadique de lésions fibrograisseuses pouvant causer une crise cardiaque ou un accident vasculaire cérébral. Les macrophages recrutés sont des éléments déclencheurs importants de l’activité de la maladie, alors que le rôle fonctionnel des cellules des muscles lisses (CML) locales reste méconnu. La recherche recourant à des techniques de suivi des lignées chez les souris a permis de découvrir une large population de cellules dérivées de CML dans les plaques artérielles. Ils ont également identifié qu’elles dérivent de seulement quelques CML fondatrices qui subissent une expansion clonale massive et une modulation phénotypique durant la formation de la lésion. Le projet EXPLOSIA, financé par l’UE, procédera à une analyse comparative des cellules dérivées des CML chez des souris, des porcs et des humains atteints d’athérosclérose, et examinera le rôle des cellules dérivées de CML dans la progression des plaques.
Objectif
Atherosclerosis is considered an inflammatory disease caused by the accumulation, modification and immune cell recognition of low-density lipoproteins in the arterial wall. Plaque macrophages are held to be the main drivers of disease activity, whereas smooth muscle cells (SMCs) have traditionally been considered protective by forming fibrous tissue that stabilises plaques from undergoing rupture and causing thrombosis.
In the present project, we challenge this dichotomous view of cellular villains and heroes in atherosclerosis. Using lineage tracking techniques in mice, we and others have uncovered a large population of SMCs in plaques, which has escaped detection because the cells completely lose conventional SMC phenotype. Strikingly, we have found that the entire plaque SMC population derives from only few founder SMCs that undergo massive clonal expansion and phenotypic modulation during lesion formation. We hypothesise that the balance between the different modulated SMC subtypes and the functions they carry are central to lesion progression.
In EXPLOSIA we will address this hypothesis in 3 steps. First, we will conduct a comparative analysis of clonal structure in mice, minipigs, and humans. Second, we will determine links between SMC subtypes, their gene expression programs, and atherosclerotic disease activity by combining single-cell transcriptomics with novel techniques to alter atherosclerotic disease activity in gene-modified mice and minipigs. Third, we will develop techniques for manipulating genes in modulated plaque SMCs and test the causal role of perturbing SMC subtypes and function for lesion progression.
The aim of the project is to answer the following key questions for a deeper understanding of atherosclerosis:
- What is the clonal architecture of SMCs in human atherosclerosis?
- What is the SMC gene expression signature of atherosclerotic disease activity?
- Can interventions targeting SMCs prevent dangerous lesion development?
Champ scientifique (EuroSciVoc)
CORDIS classe les projets avec EuroSciVoc, une taxonomie multilingue des domaines scientifiques, grâce à un processus semi-automatique basé sur des techniques TLN.
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- sciences médicales et de la santémédecine cliniqueangiologiemaladies vasculaires
- sciences médicales et de la santémédecine cliniquecardiologiemaladies cardiovasculairesartériosclérose
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Programme(s)
Régime de financement
ERC-COG - Consolidator GrantInstitution d’accueil
8000 Aarhus C
Danemark