Projektbeschreibung
Den Ursachen für Arteriosklerose auf der Spur
Arteriosklerose ist eine Erkrankung der größeren Arterien, bei der es zu Ablagerungen (Plaque) von fibrolipiden Läsionen kommt, die zu Herzinfarkt und Schlaganfall führen können. Rekrutierte Makrophagen sind wesentlich an der Auslösung der Krankheitsaktivität beteiligt. Die funktionelle Rolle von Glattmuskelzellen ist hingegen noch kaum erforscht. Mithilfe von Verfahren zur Abstammungsverfolgung in Mäusen konnte in solchen Plaques eine große Population von aus Glattmuskelzellen stammenden Zellen wissenschaftlich nachgewiesen werden. Die Forschenden des EU-finanzierten Projektes EXPLOSIA haben außerdem festgestellt, dass diese Zellen von nur wenigen Gründerzellen stammen, die bei der Läsionsbildung eine massive klonale Expansion und phänotypische Modulation durchlaufen. EXPLOSIA wird eine Vergleichsanalyse der von Glattmuskelzellen stammenden Zellen in der Arteriosklerose bei Mäusen, Schweinen und Menschen durchführen und die ursächlichen Rollen dieser Zellen bei der Plaqueprogression untersuchen.
Ziel
Atherosclerosis is considered an inflammatory disease caused by the accumulation, modification and immune cell recognition of low-density lipoproteins in the arterial wall. Plaque macrophages are held to be the main drivers of disease activity, whereas smooth muscle cells (SMCs) have traditionally been considered protective by forming fibrous tissue that stabilises plaques from undergoing rupture and causing thrombosis.
In the present project, we challenge this dichotomous view of cellular villains and heroes in atherosclerosis. Using lineage tracking techniques in mice, we and others have uncovered a large population of SMCs in plaques, which has escaped detection because the cells completely lose conventional SMC phenotype. Strikingly, we have found that the entire plaque SMC population derives from only few founder SMCs that undergo massive clonal expansion and phenotypic modulation during lesion formation. We hypothesise that the balance between the different modulated SMC subtypes and the functions they carry are central to lesion progression.
In EXPLOSIA we will address this hypothesis in 3 steps. First, we will conduct a comparative analysis of clonal structure in mice, minipigs, and humans. Second, we will determine links between SMC subtypes, their gene expression programs, and atherosclerotic disease activity by combining single-cell transcriptomics with novel techniques to alter atherosclerotic disease activity in gene-modified mice and minipigs. Third, we will develop techniques for manipulating genes in modulated plaque SMCs and test the causal role of perturbing SMC subtypes and function for lesion progression.
The aim of the project is to answer the following key questions for a deeper understanding of atherosclerosis:
- What is the clonal architecture of SMCs in human atherosclerosis?
- What is the SMC gene expression signature of atherosclerotic disease activity?
- Can interventions targeting SMCs prevent dangerous lesion development?
Wissenschaftliches Gebiet (EuroSciVoc)
CORDIS klassifiziert Projekte mit EuroSciVoc, einer mehrsprachigen Taxonomie der Wissenschaftsbereiche, durch einen halbautomatischen Prozess, der auf Verfahren der Verarbeitung natürlicher Sprache beruht.
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- Medizin- und GesundheitswissenschaftenKlinische MedizinAngiologieGefäßerkrankungen
- Medizin- und GesundheitswissenschaftenKlinische MedizinKardiologieHerz-Kreislauf-ErkrankungenArteriosklerose
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Schlüsselbegriffe
Programm/Programme
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Finanzierungsplan
ERC-COG - Consolidator GrantGastgebende Einrichtung
8000 Aarhus C
Dänemark