Descripción del proyecto
Poner en el punto de mira una importante modificación epigenética de los mamíferos
Las modificaciones epigenéticas son cambios en el ADN que no afectan a la secuencia de ADN en sí. Las más comunes incluyen la adición de un grupo metilo al ADN o la modificación de histonas, las proteínas que empaquetan el ADN dentro del núcleo celular. Estas son fundamentales para la expresión génica y pueden afectar a la programación celular. Por ejemplo, las células cutáneas, las neuronas y los miocitos contienen el mismo ADN, pero las modificaciones epigenéticas determinan qué genes se activan o desactivan y, por lo tanto, condicionan el destino celular. La desmetilación activa del ADN es crucial tanto durante el desarrollo embrionario como en el encéfalo, y la 5-carboxilcitosina (5caC) desempeña una función en ambos casos. Sin embargo, se desconocen en gran parte sus funciones y su baja abundancia dificulta su estudio. El proyecto CAC-seq., financiado con fondos europeos, está desarrollando un método nuevo y preciso para identificar la 5caC, lo que augura un progreso significativo a la hora de determinar su función en las modificaciones epigenéticas de los mamíferos.
Objetivo
5-carboxycytosine (5caC) has been robustly identified in mammalian DNA. It is known that this DNA modification plays a role in epigenetic demethylation processes. If 5caC has other epigenetically relevant functions is so far unknown. Due to its low abundance it is technically challenging to study this modification in biological samples. Identification of specific readers, recognition by the RNA polymerase II elongation complex, the presence in specific genomic loci as well as changing levels during differentiation of mouse embryonic stem cells (mESCs) point towards an important biological function. A chemical tool that would clarify the role of 5caC in mammalian biology is so far missing. Since DNA modifications play a significant role in human diseases, understanding their functions offer new opportunities for novel treatment strategies. Chemical tools have advanced the field enormously in detecting and analysing newly discovered modified bases by rationally designed chemistry for specific labelling of a given modification. Chemical enrichment of DNA fragments enables mapping of the bases at 200-400 base pair resolution and has been used for a genome-wide mapping of several DNA modifications. To obtain single base resolution a separate modification specific sequencing method needs to be applied after enrichment. To avoid a multistep procedure I will develop a chemical enrichment method for 5caC that is directly coupled to single base resolution sequencing. In combination this provides a powerful chemical tool that has far reaching impact for other researchers in the field and finally enables scientific progress on 5caC.
Ámbito científico
Palabras clave
Programa(s)
Régimen de financiación
MSCA-IF - Marie Skłodowska-Curie Individual Fellowships (IF)Coordinador
CB2 1TN Cambridge
Reino Unido