Description du projet
Une dégradation ciblée des protéines dans la thérapie du cancer
L’un des objectifs majeurs de la médecine moderne consiste à développer des outils pouvant cibler de manière sélective les cellules cancéreuses. La leucémie aiguë myéloblastique (LAM) est un cancer du sang agressif des cellules myéloïdes à l’origine d’une insuffisance médullaire. Les concentrations élevées de médicaments qui inhibent l’activité des protéines promouvant la prolifération cellulaire entrainent souvent des effets secondaires. Cette technique qui emploie les composés chimères de ciblage de protéolyse (PROTAC) s’est récemment montrée prometteuse en termes d’effets thérapeutiques en dégradant les protéines responsables de la maladie. Le projet RECOBIN-PROTACs, financé par l’UE, propose une conception rationnelle novatrice et une synthèse des PROTAC à liaison covalente réversible basées sur un marquage de proximité. Une molécule de PROTAC à liaison covalente réversible se compose d’un ligand de protéine cible, d’un ligand de ligase E3 et d’un groupe fonctionnel de chimiosélectivité reliés grâce à des liaisons flexibles qui libèrent de manière sélective le PROTAC actif à liaison covalente réversible dans les cellules cibles pendant la scission de la protéase.
Objectif
Today's challenge for modern medicine is the development of tools that can selectively target cancer cells over healthy cells. Acute myeloid leukemia (AML) is an aggressive blood cancer of the myeloid cells causing bone marrow failure. Drug development research uses small molecules to inhibit the activity of proteins promoting cell proliferation. The higher concentrations of drug required for efficient inhibition often lead to off-target effects. Recent years, proteolysis targeting chimeras (PROTACs) technique receives much attention for therapeutic intervention by degradation of disease-causing proteins. However, the requirements of PROTACs such as high affinity and specificity ligands, poor stability, cell permeability, lack of cell specificity limit the broader utility of this technique. Here, we propose a novel rational design and synthesis of reversible covalently binding PROTACs (RECOBIN-PROTACs) based on the proximity labeling. A RECOBIN-PROTAC molecule consists of target protein ligand, E3 ligase ligand and a chemoselective functional group connected through flexible linkers. The chemoselective functional group forms reversible covalent modification with proximal Lys residue of BET protein or E3 ligase. This proximity labeling enhances the binding affinity of the ligands to the targets, stabilizing protein-protein interactions in ternary complex formation. The library of RT53 based RECOBIN-PROTACs will be tested on AML cell lines to find most efficient degraders. Also, the chemoselective group masked by self-immolative linker connects with enzyme-labile group and cysteine reactive handle. The most efficient RT53 based RECOBIN-PROTACs will be conjugated site-selectively to cysteine antibody to generate stable RECOBIN-PROTAC-Antibody Conjugates. These conjugates selectively release the active RECOBIN-PROTAC inside the target cells upon protease cleavage. The features of RECOBIN-PROTACs technology will bring new modalities in therapies and drug discovery.
Champ scientifique (EuroSciVoc)
CORDIS classe les projets avec EuroSciVoc, une taxonomie multilingue des domaines scientifiques, grâce à un processus semi-automatique basé sur des techniques TLN. Voir: Le vocabulaire scientifique européen.
CORDIS classe les projets avec EuroSciVoc, une taxonomie multilingue des domaines scientifiques, grâce à un processus semi-automatique basé sur des techniques TLN. Voir: Le vocabulaire scientifique européen.
- sciences médicales et de la santé médecine fondamentale pharmacologie et pharmacie découverte de médicaments
- sciences naturelles sciences biologiques biochimie biomolécule protéines protéomique
- sciences médicales et de la santé médecine clinique oncologie leucémie
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Programme(s)
Programmes de financement pluriannuels qui définissent les priorités de l’UE en matière de recherche et d’innovation.
Programmes de financement pluriannuels qui définissent les priorités de l’UE en matière de recherche et d’innovation.
-
H2020-EU.1.3. - EXCELLENT SCIENCE - Marie Skłodowska-Curie Actions
PROGRAMME PRINCIPAL
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H2020-EU.1.3.2. - Nurturing excellence by means of cross-border and cross-sector mobility
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Thème(s)
Les appels à propositions sont divisés en thèmes. Un thème définit un sujet ou un domaine spécifique dans le cadre duquel les candidats peuvent soumettre des propositions. La description d’un thème comprend sa portée spécifique et l’impact attendu du projet financé.
Les appels à propositions sont divisés en thèmes. Un thème définit un sujet ou un domaine spécifique dans le cadre duquel les candidats peuvent soumettre des propositions. La description d’un thème comprend sa portée spécifique et l’impact attendu du projet financé.
Régime de financement
Régime de financement (ou «type d’action») à l’intérieur d’un programme présentant des caractéristiques communes. Le régime de financement précise le champ d’application de ce qui est financé, le taux de remboursement, les critères d’évaluation spécifiques pour bénéficier du financement et les formes simplifiées de couverture des coûts, telles que les montants forfaitaires.
Régime de financement (ou «type d’action») à l’intérieur d’un programme présentant des caractéristiques communes. Le régime de financement précise le champ d’application de ce qui est financé, le taux de remboursement, les critères d’évaluation spécifiques pour bénéficier du financement et les formes simplifiées de couverture des coûts, telles que les montants forfaitaires.
MSCA-IF-EF-ST - Standard EF
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Appel à propositions
Procédure par laquelle les candidats sont invités à soumettre des propositions de projet en vue de bénéficier d’un financement de l’UE.
Procédure par laquelle les candidats sont invités à soumettre des propositions de projet en vue de bénéficier d’un financement de l’UE.
(s’ouvre dans une nouvelle fenêtre) H2020-MSCA-IF-2019
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La contribution financière nette de l’UE est la somme d’argent que le participant reçoit, déduite de la contribution de l’UE versée à son tiers lié. Elle prend en compte la répartition de la contribution financière de l’UE entre les bénéficiaires directs du projet et d’autres types de participants, tels que les participants tiers.
CB2 1TN CAMBRIDGE
Royaume-Uni
Les coûts totaux encourus par l’organisation concernée pour participer au projet, y compris les coûts directs et indirects. Ce montant est un sous-ensemble du budget global du projet.