Description du projet
Une dégradation ciblée des protéines dans la thérapie du cancer
L’un des objectifs majeurs de la médecine moderne consiste à développer des outils pouvant cibler de manière sélective les cellules cancéreuses. La leucémie aiguë myéloblastique (LAM) est un cancer du sang agressif des cellules myéloïdes à l’origine d’une insuffisance médullaire. Les concentrations élevées de médicaments qui inhibent l’activité des protéines promouvant la prolifération cellulaire entrainent souvent des effets secondaires. Cette technique qui emploie les composés chimères de ciblage de protéolyse (PROTAC) s’est récemment montrée prometteuse en termes d’effets thérapeutiques en dégradant les protéines responsables de la maladie. Le projet RECOBIN-PROTACs, financé par l’UE, propose une conception rationnelle novatrice et une synthèse des PROTAC à liaison covalente réversible basées sur un marquage de proximité. Une molécule de PROTAC à liaison covalente réversible se compose d’un ligand de protéine cible, d’un ligand de ligase E3 et d’un groupe fonctionnel de chimiosélectivité reliés grâce à des liaisons flexibles qui libèrent de manière sélective le PROTAC actif à liaison covalente réversible dans les cellules cibles pendant la scission de la protéase.
Objectif
Today's challenge for modern medicine is the development of tools that can selectively target cancer cells over healthy cells. Acute myeloid leukemia (AML) is an aggressive blood cancer of the myeloid cells causing bone marrow failure. Drug development research uses small molecules to inhibit the activity of proteins promoting cell proliferation. The higher concentrations of drug required for efficient inhibition often lead to off-target effects. Recent years, proteolysis targeting chimeras (PROTACs) technique receives much attention for therapeutic intervention by degradation of disease-causing proteins. However, the requirements of PROTACs such as high affinity and specificity ligands, poor stability, cell permeability, lack of cell specificity limit the broader utility of this technique. Here, we propose a novel rational design and synthesis of reversible covalently binding PROTACs (RECOBIN-PROTACs) based on the proximity labeling. A RECOBIN-PROTAC molecule consists of target protein ligand, E3 ligase ligand and a chemoselective functional group connected through flexible linkers. The chemoselective functional group forms reversible covalent modification with proximal Lys residue of BET protein or E3 ligase. This proximity labeling enhances the binding affinity of the ligands to the targets, stabilizing protein-protein interactions in ternary complex formation. The library of RT53 based RECOBIN-PROTACs will be tested on AML cell lines to find most efficient degraders. Also, the chemoselective group masked by self-immolative linker connects with enzyme-labile group and cysteine reactive handle. The most efficient RT53 based RECOBIN-PROTACs will be conjugated site-selectively to cysteine antibody to generate stable RECOBIN-PROTAC-Antibody Conjugates. These conjugates selectively release the active RECOBIN-PROTAC inside the target cells upon protease cleavage. The features of RECOBIN-PROTACs technology will bring new modalities in therapies and drug discovery.
Champ scientifique (EuroSciVoc)
CORDIS classe les projets avec EuroSciVoc, une taxonomie multilingue des domaines scientifiques, grâce à un processus semi-automatique basé sur des techniques TLN. Voir: https://op.europa.eu/en/web/eu-vocabularies/euroscivoc.
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Royaume-Uni