Projektbeschreibung
Krebstherapie mit gezieltem Proteinabbau
Ein großes Ziel der modernen Medizin ist die Entwicklung von Werkzeugen, die gezielt Krebszellen ins Visier nehmen können. Die akute myeloische Leukämie (AML) ist ein aggressiver Blutkrebs der myeloischen Zellen, der das Knochenmark versagen lässt. Die hohen Konzentrationen von Wirkstoffen, welche die Aktivität von die Zellproliferation fördernden Proteinen hemmen, führen oft zu Off-Target-Effekten. Vor Kurzem zeigte das auf Chimären abzielende Proteolyseverfahren (Proteolysis Targeting Chimera, PROTAC) vielversprechende therapeutische Wirkungen, denn es wurden krankheitsverursachende Proteine abgebaut. Das EU-finanzierte Projekt RECOBIN-PROTACs schlägt ein neuartiges rationales Design und die Synthese reversibler kovalent bindender PROTACs auf Basis von Proximity-Labelling vor. Ein RECOBIN-PROTAC-Molekül besteht aus einem Zielproteinliganden, einem E3-Ligaseliganden und einer chemoselektiven funktionellen Gruppe, die durch flexible Linker verbunden sind, die das aktive RECOBIN-PROTAC bei Proteasespaltung selektiv innerhalb der Zielzellen freisetzen.
Ziel
Today's challenge for modern medicine is the development of tools that can selectively target cancer cells over healthy cells. Acute myeloid leukemia (AML) is an aggressive blood cancer of the myeloid cells causing bone marrow failure. Drug development research uses small molecules to inhibit the activity of proteins promoting cell proliferation. The higher concentrations of drug required for efficient inhibition often lead to off-target effects. Recent years, proteolysis targeting chimeras (PROTACs) technique receives much attention for therapeutic intervention by degradation of disease-causing proteins. However, the requirements of PROTACs such as high affinity and specificity ligands, poor stability, cell permeability, lack of cell specificity limit the broader utility of this technique. Here, we propose a novel rational design and synthesis of reversible covalently binding PROTACs (RECOBIN-PROTACs) based on the proximity labeling. A RECOBIN-PROTAC molecule consists of target protein ligand, E3 ligase ligand and a chemoselective functional group connected through flexible linkers. The chemoselective functional group forms reversible covalent modification with proximal Lys residue of BET protein or E3 ligase. This proximity labeling enhances the binding affinity of the ligands to the targets, stabilizing protein-protein interactions in ternary complex formation. The library of RT53 based RECOBIN-PROTACs will be tested on AML cell lines to find most efficient degraders. Also, the chemoselective group masked by self-immolative linker connects with enzyme-labile group and cysteine reactive handle. The most efficient RT53 based RECOBIN-PROTACs will be conjugated site-selectively to cysteine antibody to generate stable RECOBIN-PROTAC-Antibody Conjugates. These conjugates selectively release the active RECOBIN-PROTAC inside the target cells upon protease cleavage. The features of RECOBIN-PROTACs technology will bring new modalities in therapies and drug discovery.
Wissenschaftliches Gebiet (EuroSciVoc)
CORDIS klassifiziert Projekte mit EuroSciVoc, einer mehrsprachigen Taxonomie der Wissenschaftsbereiche, durch einen halbautomatischen Prozess, der auf Verfahren der Verarbeitung natürlicher Sprache beruht. Siehe: Das European Science Vocabulary.
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- Medizin- und Gesundheitswissenschaften Grundlagenmedizin Pharmakologie und Pharmazie Arzneimittelforschung
- Naturwissenschaften Biowissenschaften Biochemie Biomoleküle Proteine Proteomik
- Medizin- und Gesundheitswissenschaften Klinische Medizin Onkologie Leukämie
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Programm/Programme
Mehrjährige Finanzierungsprogramme, in denen die Prioritäten der EU für Forschung und Innovation festgelegt sind.
Mehrjährige Finanzierungsprogramme, in denen die Prioritäten der EU für Forschung und Innovation festgelegt sind.
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H2020-EU.1.3. - EXCELLENT SCIENCE - Marie Skłodowska-Curie Actions
HAUPTPROGRAMM
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H2020-EU.1.3.2. - Nurturing excellence by means of cross-border and cross-sector mobility
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Thema/Themen
Aufforderungen zur Einreichung von Vorschlägen sind nach Themen gegliedert. Ein Thema definiert einen bestimmten Bereich oder ein Gebiet, zu dem Vorschläge eingereicht werden können. Die Beschreibung eines Themas umfasst seinen spezifischen Umfang und die erwarteten Auswirkungen des finanzierten Projekts.
Aufforderungen zur Einreichung von Vorschlägen sind nach Themen gegliedert. Ein Thema definiert einen bestimmten Bereich oder ein Gebiet, zu dem Vorschläge eingereicht werden können. Die Beschreibung eines Themas umfasst seinen spezifischen Umfang und die erwarteten Auswirkungen des finanzierten Projekts.
Finanzierungsplan
Finanzierungsregelung (oder „Art der Maßnahme“) innerhalb eines Programms mit gemeinsamen Merkmalen. Sieht folgendes vor: den Umfang der finanzierten Maßnahmen, den Erstattungssatz, spezifische Bewertungskriterien für die Finanzierung und die Verwendung vereinfachter Kostenformen wie Pauschalbeträge.
Finanzierungsregelung (oder „Art der Maßnahme“) innerhalb eines Programms mit gemeinsamen Merkmalen. Sieht folgendes vor: den Umfang der finanzierten Maßnahmen, den Erstattungssatz, spezifische Bewertungskriterien für die Finanzierung und die Verwendung vereinfachter Kostenformen wie Pauschalbeträge.
MSCA-IF-EF-ST - Standard EF
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Aufforderung zur Vorschlagseinreichung
Verfahren zur Aufforderung zur Einreichung von Projektvorschlägen mit dem Ziel, eine EU-Finanzierung zu erhalten.
Verfahren zur Aufforderung zur Einreichung von Projektvorschlägen mit dem Ziel, eine EU-Finanzierung zu erhalten.
(öffnet in neuem Fenster) H2020-MSCA-IF-2019
Alle im Rahmen dieser Aufforderung zur Einreichung von Vorschlägen finanzierten Projekte anzeigenKoordinator
Finanzieller Nettobeitrag der EU. Der Geldbetrag, den der Beteiligte erhält, abzüglich des EU-Beitrags an mit ihm verbundene Dritte. Berücksichtigt die Aufteilung des EU-Finanzbeitrags zwischen den direkten Begünstigten des Projekts und anderen Arten von Beteiligten, wie z. B. Dritten.
CB2 1TN CAMBRIDGE
Vereinigtes Königreich
Die Gesamtkosten, die dieser Organisation durch die Beteiligung am Projekt entstanden sind, einschließlich der direkten und indirekten Kosten. Dieser Betrag ist Teil des Gesamtbudgets des Projekts.