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Dissecting the Functional and Therapeutic Impact of Somatic Copy Number Alterations (SCNAs)

Descripción del proyecto

Un estudio sobre las alteraciones cromosómicas podría ayudar en la investigación de los genes del cáncer

Hace más de un siglo, Theodor Boveri realizó una serie de descubrimientos importantes sobre unas alteraciones cromosómicas que actuaban como factores causales del cáncer. Recientemente, unos investigadores han empezado a reconocer que las alteraciones en el número de copias somáticas (SCNA, por sus siglas en inglés) son una de las características más llamativas del genoma del cáncer. Las SCNA pueden modificar simultáneamente los patrones de expresión de varios cientos de genes. El proyecto CrispSCNAs, financiado con fondos europeos, se propone abordar los límites de los estudios sobre SCNA al combinar la modelización avanzada del cáncer de hígado, tanto «in vivo» como «in vitro», con una tecnología innovadora de ingeniería genómica llamada repeticiones palindrómicas cortas agrupadas y regularmente interespaciadas. Por primera vez, el proyecto investigará sistemáticamente la función de las SCNA en la biopatología tumoral y permitirá identificar nuevas estrategias terapéuticas diseñadas específicamente para cada alteración.

Objetivo

In 1914 Theodor Boveri described abnormal chromosome counts in cancer cells and speculated that these alterations are the driving force of cancer. Almost 100 years later it became clear that somatic copy number alterations (SCNAs) are one of the most striking characteristics of cancer genomes. SCNAs comprise deletions and amplifications of whole chromosome arms and therefore alter the expression patterns of several hundred genes simultaneously. These alterations show defined patterns suggesting selective pressure, and thus likely contain multiple driver genes, which can shape several tumorigenic properties. Therefore, studying how these events contribute to tumor development will be fundamental to understand cancer biology and develop targeted cancer therapies. However, whereas the function of recurrently mutated driver genes can be readily assessed, studying SCNAs remains challenging so far. This project will overcome these limitations by combining our unique ability to model liver cancer in vivo and in vitro with innovative CRISPR-based genomic engineering technologies. First, we will generate large chromosomal deletions in murine livers and human-derived liver organoids by CRISPR technologies and assess their functional role in cancer development. Furthermore, synthetic lethal interactions generated by these deletions will be evaluated on their therapeutic potential. Additionally, driver genes and driver gene-combinations of amplified chromosomal regions will be investigated using a novel CRISPR/Cas9-based mouse model for endogenous gene activation and chromosome engineering. Finally, we will exploit a novel concept for targeting cancer cells with specific amplifications. Our unique approach will for the first time systematically investigate the functional role of SCNAs in tumor pathobiology, identify new therapeutic strategies specifically tailored for individual SCNAs, and will therefore have high impact for future efforts to understand and combat cancer.

Régimen de financiación

ERC-STG - Starting Grant

Institución de acogida

UNIVERSITATSKLINIKUM HEIDELBERG
Aportación neta de la UEn
€ 1 400 000,00
Dirección
IM NEUENHEIMER FELD 672
69120 Heidelberg
Alemania

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Región
Baden-Württemberg Karlsruhe Heidelberg, Stadtkreis
Tipo de actividad
Higher or Secondary Education Establishments
Enlaces
Coste total
€ 1 400 000,00

Beneficiarios (2)