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Customized Micro Total Analysis Systems to Study Human Phase I Metabolism

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Un test microfluidique calcule la clairance des médicaments de l’organisme

L’exposition continue aux produits chimiques présents dans l’environnement pourrait influencer le métabolisme des médicaments, réduisant souvent l’efficacité des produits pharmaceutiques. Pour atténuer cet effet, des chercheurs ont élaboré un test rapide et innovant qui mesure les interactions de nombreux médicaments et produits chimiques.

Santé

Le métabolisme des médicaments dans le corps humain s’effectue principalement par l’intermédiaire d’enzymes appelées cytochromes P450 (CYP). Cette famille d’enzymes assure également la détoxification des produits chimiques ménagers et ceux présents dans l’environnement auxquels nous sommes exposés involontairement au quotidien. Ces produits chimiques peuvent perturber l’activité des CYP, provoquant ainsi une accumulation de médicaments au-delà des niveaux toxiques ou induisant l’expression des CYP. Cela pourrait entraîner l’élimination rapide du médicament et réduire leur efficacité thérapeutique.

Un test microfluidique mesurant l’activité des CYP

Les scientifiques du projet CUMTAS, financé par l’UE, souhaitaient étudier le rôle des produits chimiques sur l’activité des enzymes CYP. Comme l’explique la Dre Tiina Sikanen, coordinatrice du projet, «le taux de clairance des médicaments de chaque organisme est fondamental, car il peut compromettre le traitement ou entraîner des réactions de toxicité». Pour étudier l’interaction entre différents médicaments et produits chimiques, son équipe a élaboré une palette de tests rapides et innovants, fondés sur des technologies microfluidiques in vitro, pour mesurer les CYP. Les tests microfluidiques permettent le criblage rapide des interactions métaboliques, tout en réduisant considérablement le coût et l’utilisation de biomatériaux. Parallèlement, l’usage de microréacteurs dynamiques à enzyme immobilisée permet l’extraction de réactifs à des moments précis, facilitant le suivi et le contrôle des réactions enzymatiques, ce qui n’est pas possible avec des tests statiques conventionnels. Plus important, ce test rend possible l’étude de l’impact en fonction du temps des produits chimiques sur les enzymes du métabolisme des médicaments et du mécanisme de leur interaction. En plus des systèmes microfluidiques de séparation, les chercheurs ont développé des éléments pour des capteurs miniaturisés afin de renforcer les performances du test. De nouveaux matériaux à base de polymères, ainsi que de nouvelles méthodes et stratégies d’immobilisation des enzymes, ont soutenu davantage le développement technologique du test CYP. Les scientifiques ont validé cette méthode à l’aide de microsomes hépatiques d’origine humaine disponibles sur le marché. «Ces matrices réelles d’origine humaine nous ont permis de montrer la manière dont la variation interindividuelle dans l’expression des enzymes du métabolisme des médicaments influence leur clairance», explique la Dre Sikanen.

L’avenir du test CYP

Cette technologie microfluidique a été la réussite la plus importante du projet selon la Dre Sikanen. «L’expertise pluridisciplinaire de mon équipe, associée à leur implication, a permis de surmonter les défis techniques que nous avons rencontrés au cours du processus», souligne-t-elle. La Dre Sikanen a reçu la subvention du CER destinée aux initiatives de validation de concept pour le projet PreMeDosE afin de commercialiser l’une des technologies développées dans le cadre de CUMTAS. Même si CUMTAS s’est concentré sur le métabolisme des médicaments induit par les CYP en raison du rôle central de ces enzymes dans la clairance des médicaments, le test mesure également l’activité d’autres enzymes. Il peut également être utilisé pour étudier l’inhibition induite chimiquement des enzymes du métabolisme des médicaments et pour élaborer des modèles sur le métabolisme des médicaments. À long terme, cette technologie est susceptible d’être appliquée au processus de découverte de médicaments ou aux examens environnementaux (par exemple, la clairance des résidus de médicaments chez d’autres espèces). Dans le processus de développement des médicaments, ce test peut contribuer à éliminer les produits chimiques à risque élevé d’interférence métabolique, réduisant ainsi des coûts inutiles de production. Le métabolisme des médicaments dépend à la fois de la variation génétique et des facteurs externes, tels que l’alimentation, l’âge, le sexe et l’état pathologique. Le test CYP de CUMTAS permettra de déterminer l’impact des facteurs génétiques et externes sur la capacité de clairance des médicaments de manière individuelle. Plus important encore, il ouvre la voie à l’administration personnalisée des médicaments, qui améliorera la qualité de vie des patients et réduira les coûts des soins de santé.

Mots‑clés

CUMTAS, cytochrome P450 (CYP), test, enzyme, chimique, microfluidique, clairance des médicaments, métabolisme des médicaments, toxicité

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Santé

21 Decembre 2018