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The nuclear pore permeability barrier – physical concepts and a biosynthetic approach to understand and exploit the unique selectivity of a natural macromolecular sieve

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Les mécanismes d'entrée sélective dans le noyau

Les complexes de pore nucléaire (CPN) contrôlent le passage de grosses molécules entre le noyau et le cytoplasme. Les recherches révélant d'éventuels mécanismes supramoléculaires pourraient s'avérer importantes pour progresser sur la voie de thérapies ciblées contre les infections virales.

Santé

Le noyau d'une cellule vivante est le coffre au trésor dans lequel se trouve le code génétique pour la fabrication des protéines qui servent pratiquement à toutes les fonctions. Si l'isolation protectrice est nécessaire, c'est également le cas de la communication avec le reste de la cellule. Les CPN sont des structures auto-assemblées constituées de protéines appelées nucléoporines. Elles perforent l'enveloppe nucléaire et facilitent le passage sélectif des molécules. De petites molécules se diffusent immédiatement via les CPN, mais le mouvement des grandes molécules est régulé de manière étroite. Les nucléoporines spécialisées avec des séquences d'acides aminés se répétant constituées de phénylalanine (F) et de glycine (G) jouent un rôle important dans le passage sélectif. Les grosses molécules se lient à des récepteurs de transport nucléaire (RTN) qui se lient à leur tour aux domaines FG que l'on retrouve en forte densité le long des parois des canaux de CPN. Des chercheurs ont initié le projet NUCLEAR PORE (The nuclear pore permeability barrier – Physical concepts and a biosynthetic approach to understand and exploit the unique selectivity of a natural macromolecular sieve), financé par l'UE, pour développer la compréhension de la structure supramoléculaire de la barrière de perméabilité de pore nucléaire et le mécanisme de transport sélectif qui la traverse. L'équipe a étudié la liaison des RTN aux domaines FG à l'aide de techniques expérimentales avancées (microbalance à cristal de quartz et ellipsométrie spectroscopique). Les chercheurs ont utilisé des films ultrafins de domaines FG existant naturellement et conçus de manière artificielle, ainsi que des systèmes modèles bien définis de la barrière de perméabilité, afin d'évaluer les effets des séquences sur l'assemblage des domaines FG et leurs liaisons avec des RTN. Les résultats ont montré un comportement de liaison universel qui n'était pas bien décrit par les modèles de liaison conventionnels et fourni des explications ainsi que des conséquences possibles pour le transport nucléaire. La comparaison avec les modélisations informatiques de collaborateurs scientifiques a établi que ce comportement est déterminé par des propriétés physiques génériques des domaines FG telles que la flexibilité et le confinement spatial, tandis que l'hétérogénéité chimique et structurelle détaillée n'est pas un facteur critique. Les résultats du projet NUCLEAR PORE ont permis de faire progresser la compréhension des mécanismes du passage sélectif dans le transport nucléaire, ce qui a permis de tester plusieurs aspects des modèles récemment proposés. Étant donné que la liaison virale aux domaines FG est un moyen de passer au travers de la barrière nucléaire, une telle compréhension mécaniste pourrait avoir des applications directes en matière de thérapies ciblées pour certaines infections virales.

Mots‑clés

Noyau, pore nucléaire, infections virales, nucléoporines, récepteurs de transport nucléaire, barrière de perméabilité

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