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The nuclear pore permeability barrier – physical concepts and a biosynthetic approach to understand and exploit the unique selectivity of a natural macromolecular sieve

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Mechanismen des selektiven Eintritts in den Zellkern

Kernporenkomplexe (Nuclear pore complex, NPC) steuern den Austausch großer Moleküle zwischen Zellkern und Zytoplasma. Studien zu möglichen supramolekularen Mechanismen könnten nun gezielte Therapien gegen Virusinfektionen voranbringen.

Gesundheit

Im Zellkern ist der genetische Code zur Herstellung von Proteinen enthalten – der Grundlage für quasi sämtliche Körperfunktionen. Wichtig ist jedoch nicht nur dessen Funktion als schützende Membran, sondern auch die Kommunikation mit dem Rest der Zelle. NPC sind selbstorganisierende Proteinstrukturen (so genannte Nukleoporine), die Kanäle durch die Kernhülle bilden und damit den selektiven Austausch von Molekülen ermöglichen. Obwohl kleine Moleküle problemlos durch die NPC diffundieren, ist der Durchtritt größerer Moleküle streng reguliert. Für den selektiven Austausch sorgen spezialisierte Nukleoporine mit sich wiederholenden Phenylalanin(F)- und Glycin(G)-Aminosäuresequenzen. Dabei binden große Moleküle an Kerntransportrezeptoren (nuclear transport receptors, NTR). Diese wiederum binden an FG-Domänen, die die Kanalwände der NPC engmaschig auskleiden. Das EU-finanzierte Projekt NUCLEAR PORE (The nuclear pore permeability barrier - Physical concepts and a biosynthetic approach to understand and exploit the unique selectivity of a natural macromolecular sieve) befasste sich daher detailliert mit der supramolekularen Struktur der Permeabilitätsbarriere dieser Kernporen und deren selektivem Transportmechanismus. Mittels modernster experimenteller Techniken wie Quarzkristall-Mikrowaage und spektroskopischer Ellipsometrie wurde die Bindung zwischen NTR und FG-Domänen untersucht. Ultradünne Filme aus natürlichen und künstlich erzeugten FG-Domänen, die als Modellsysteme der Permeabilitätsbarriere dienen, sollten Aufschluss über sequenzbedingte Effekte auf die Assemblierung der FG-Domänen und die NTR-Bindung geben. Die Ergebnisse zeigten ein universelles Bindungsverhalten, das mit herkömmlichen Bindungsmodellen kaum erklärbar ist, und enthüllten neue Mechanismen und Effekte des Kerntransports. Ein Vergleich mit Modellen von Partnerlaboren ergab, dass dies abhängig ist von den allgemeinen physikalischen Eigenschaften der FG-Domänen (z.B. Flexibilität und räumliche Begrenzung), nicht jedoch von ihrer detaillierten chemischen und strukturellen Heterogenität. Die Ergebnisse von NUCLEAR PORE liefern Einblicke in die Mechanismen des selektiven Austauschs beim Kerntransport, sodass nun weitere Aspekte kürzlich entwickelter Modelle getestet werden können. Da die virale Bindung an FG-Domänen eine Möglichkeit ist, die Kernmembran zu passieren, könnten diese mechanistischen Erkenntnisse sich direkt für zielgerichtete Therapien gegen bestimmte Virusinfektionen eignen.

Schlüsselbegriffe

Kern, Kernpore, Virusinfektionen, Nukleoporine, Kerntransportrezeptoren, Permeabilitätsbarriere

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