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Esrrb Function in Mitotic Bookmarking

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El papel de los marcadores mitóticos en el mantenimiento de la identidad de las células madre embrionarias

La expresión génica determina la identidad celular y está regulada por varios factores de transcripción. Comprender cómo se transmite la identidad celular a través de la división de células madre es importante para aprovechar su potencial terapéutico y regenerativo.

Investigación fundamental

Las células madre embrionarias (CME) son capaces de diferenciarse en casi cualquier tipo de célula del cuerpo humano adulto, una capacidad descrita como pluripotencia. Esto convierte a las CME en una herramienta muy prometedora para el desarrollo de estrategias terapéuticas innovadoras destinadas a remplazar células dañadas y reconstruir tejidos funcionales en pacientes. La pluripotencia de las CME depende de la actividad de un grupo de factores de transcripción (FT) relativamente bien caracterizado, entre lo que se encuentran principalmente Oct4 y Sox2. Además, factores secundarios adicionales como el receptor de estrógeno beta (Esrrb) permiten a las CEM proliferar rápidamente y, a la vez, mantener de manera eficaz su identidad pluripotente. La capacidad de las CME para transmitir indefinidamente su pluripotencia a través de la división celular es sorprendente, sobre todo teniendo en cuenta que dependen de la actividad de FT pluripotentes que, como la mayoría de los FT, deben ser eliminados del ADN condensado durante la mitosis. Sin embargo, las modificaciones químicas en el ADN perduran durante la división celular y, generalmente, se cree que guían el correcto restablecimiento de la actividad de los FT en las células hijas. Curiosamente, estas modificaciones no son esenciales en las CME. La hipótesis de partida del proyecto financiado por la Unión Europea EFIMB era que la memoria de transcripción activa en las CME se mantiene gracias a la retención de uno o varios FT pluripotentes en la cromatina mitótica. Bajo esta premisa, se prestó especial atención al Esrrb. Para estudiar la unión del Esrrb en las CME durante la división celular, los investigadores desarrollaron una línea celular en la que este receptor estaba marcado con una sonda fluorescente. La microscopía celular in vivo reveló que el Esrrb permanece en gran medida unido al ADN durante la división celular y, sobre todo, cerca de genes de gran importancia para la identidad celular de las CME. De forma parecida a las células inactivas, la localización mitótica del Esrrb dependía de su capacidad para unirse dinámicamente a secuencias específicas de ADN. Estudios de depleción demostraron que la unión mitótica del Esrrb estaba correlacionada con la rápida reactivación de un importante conjunto de genes tras la división celular, lo que proporcionó una explicación plausible para la transmisión estable de la identidad celular tras la división celular. En conjunto, los descubrimientos del proyecto EFIMB brindan información novedosa sobre el mecanismo de control regulatorio en la transcripción y la transmisión de la identidad celular en las CME y cómo se hereda a través de la mitosis. A la larga, esto repercutirá en los protocolos que tienen por objetivo favorecer la proliferación in vitro de progenitores indiferenciados o su diferenciación dirigida en tipos celulares de importancia terapéutica.

Palabras clave

CME, pluripotencia, mitosis, EFIMB, Esrrb

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