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BMX-targeted ligand-drug conjugates for prostate cancer therapy

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Des ligands spécifiques au cancer détruisent les tumeurs

La plupart des traitements contre le cancer, comme la radiothérapie et la chimiothérapie, ne sont pas spécifiques, ce qui entraîne des toxicités graves et des bénéfices réduits pour les patients. Une étude européenne a conçu une approche ciblée pour administrer des médicaments aux tumeurs surexprimant une molécule spécifique.

Santé

L’administration ciblée de radionucléides, de médicaments cytotoxiques et de cytokines pro-inflammatoires aux tissus malins gagne du terrain dans le domaine des traitements contre le cancer. Des molécules de faible poids moléculaire utilisées comme agents de ciblage apparaissent comme des alternatives intéressantes à l’administration de médicaments à base d’anticorps. Ces agents promettent d’améliorer l’index thérapeutique et l’efficacité générale des médicaments, et ce, avec un risque immunogène négligeable. En outre, leur pharmacocinétique est plus facile à moduler. Cibler une protéine associée au cancer Grâce au soutien du programme Marie Curie, les chercheurs du projet LDC4PCaTher ont développé un nouveau véhicule pour administrer des médicaments ciblant la protéine tyrosine kinase exprimée par la moelle osseuse et située sur le chromosome X (BMX). La BMX est surexprimée dans les cellules des tumeurs de la prostate et liée à la physiopathologie du cancer. «Notre objectif consistait à optimiser l’efficacité du médicament à l’intérieur de la tumeur, tout en provoquant le moins de dommages aux cellules saines», explique le Dr João Seixas, titulaire d’une bourse Marie Curie. La plupart des inhibiteurs existants sont peu discriminants et manquent de sélectivité à l’égard de la BMX. En outre, les conjugués ligand-médicament possèdent souvent une conjugaison chimique instable, qui provoque la libération de la cargaison cytotoxique dans la circulation, entraînant une toxicité indésirable. Afin de relever ces défis et de découvrir comment améliorer la sensibilité et la spécificité, les scientifiques de LDC4PCaTher ont étudié des analogues d’un des inhibiteurs de la BMX commercialisés les plus puissants. Ils ont conçu une relation structure-activité et déterminé les modifications qui sont applicables à la conjugaison chimique sans perturber les caractéristiques de liaison du ligand. Les propriétés physicochimiques des ligands, comme la solubilité, la lipophilie et la perméabilité membranaire, ont été déterminées. De plus, les scientifiques ont évalué l’interaction des ligands avec la protéine cible en utilisant des techniques de pointe. Ces actions ont mené à l’identification de composés prometteurs dotés d’un pouvoir accru contre la BMX. «Étant donné que la BMX est une protéine cytoplasmique, nous avons élaboré une stratégie pour garantir que le système conjugué ligand-médicament se fixerait de manière spécifique uniquement à l’intérieur de la cellule cancéreuse, libérant l’agent cytotoxique spécifiquement au site de la tumeur», souligne le Dr Seixas. En outre, les scientifiques ont obtenu la première structure aux rayons X de la BMX avec un inhibiteur covalent, qui a mis en exergue les caractéristiques structurelles essentielles au futur développement des ligands de la BMX. Les expériences de cristallisation ont également aidé les scientifiques à identifier la région de la molécule apte à la fixation de nouvelles modalités, comme les agents cytotoxiques et les traceurs diagnostiques à des fins d’imagerie. L’avenir des inhibiteurs de la BMX Selon le Dr Seixas, la sélectivité raffinée à l’égard des kinases TEC constituait «la réussite la plus significative du projet» et a contribué à produire de nouveaux ligands avec un profil d’inhibition sélectif. Au fils des ans, la FDA a approuvé un grand nombre d’inhibiteurs des kinases, comme l’ibrutinib pour le traitement de la leucémie lymphoïde chronique (LLC) et d’autres troubles lymphocytaires. Les inhibiteurs de deuxième génération avec une sélectivité accrue ont également été introduits récemment pour traiter la leucémie à cellules du manteau. Le projet LDC4PCaTher a identifié une nouvelle famille de molécules qui, en raison de leur profil de sélectivité, sont en cours d’être brevetées en vue d’être commercialisées. En ce qui concerne l’avenir, le Dr Seixas est convaincu que «ces inhibiteurs sélectifs pourraient devenir des outils pratiques pour traiter différentes maladies où la famille de kinases TEC joue un rôle considérable, comme chez la LLC». L’approche de LDC4PCaTher, toutefois, va au-delà du traitement contre le cancer de la prostate et peut être utilisée pour toute maladie comportant des voies de transduction dérégulées.

Mots‑clés

LDC4PCaTher, tyrosine kinase exprimée par la moelle osseuse et située sur le chromosome X (BMX), cancer de la prostate, ligand, inhibiteur, cytotoxique, leucémie lymphoïde chronique (LLC)

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