Ligandi cancro-specifici decimano i tumori
La somministrazione mirata di radionuclidi, farmaci citotossici e citochine pro-infiammatorie nel tessuto maligno sta guadagnando terreno nel settore dei trattamenti antitumorali. Molecole a basso peso molecolare utilizzate come agenti di targeting stanno emergendo come alternative allettanti alla somministrazione di farmaci basati su anticorpi. Tali agenti promettono di migliorare l’indice terapeutico e l’efficacia complessiva dei farmaci con un rischio immunogenico trascurabile. La loro farmacocinetica è inoltre più facile da modulare. Prendere di mira una proteina associata al cancro Con il supporto del programma Marie Curie, i ricercatori del progetto LDC4PCaTher hanno sviluppato un nuovo veicolo per il rilascio di farmaci mirati al gene tirosin-chinasi (TEC) del midollo osseo nella proteina del cromosoma X (BMX). La BMX è sovraespressa nelle cellule del tumore prostatico ed è anche associata alla fisiopatologia del cancro. «Il nostro obiettivo era quello di massimizzare l’efficacia del farmaco nel tumore arrecando il minimo danno alle cellule sane», spiega il dott João Seixas, borsista Marie Curie. La maggior parte degli inibitori esistenti è promiscua e manca di selettività nei confronti della BMX. Inoltre, i coniugati farmaco-ligando hanno spesso una coniugazione chimica instabile, che causa il rilascio del carico citotossico in circolo, con conseguente tossicità indesiderata. Per affrontare questi problemi e capire come migliorare la sensibilità e la specificità, gli scienziati di LDC4PCaTher hanno studiato analoghi di uno dei più potenti inibitori della BMX in commercio. Essi hanno progettato una relazione di attività strutturale e determinato quali modifiche siano suscettibili alla coniugazione chimica senza interferire con le caratteristiche di legame del ligando. Sono state determinate le proprietà fisico-chimiche dei ligandi quali la solubilità, la lipofilia e la permeabilità di membrana. Inoltre, gli scienziati hanno valutato l’interazione del ligando con la proteina bersaglio mediante tecniche all’avanguardia. Ciò ha portato all’identificazione di promettenti composti con maggiore potenza verso la BMX. «Poiché la BMX è una proteina citoplasmatica, abbiamo messo a punto una strategia per garantire che il sistema di coniugazione del farmaco-ligando possa essere clivato specificamente solo all’interno della cellula cancerogena, rilasciando l’agente citotossico specificamente nel sito del tumore», sottolinea il dott. Seixas. Gli scienziati hanno inoltre ottenuto la prima struttura a raggi X della BMX con un inibitore covalente, che ha evidenziato caratteristiche strutturali fondamentali per lo sviluppo futuro dei ligandi BMX. Anche gli esperimenti di cristallizzazione hanno aiutato gli scienziati a identificare la regione della molecola adatta per l’attacco di nuove modalità quali agenti citotossici e traccianti diagnostici per scopi di immaginografia. Il futuro degli inibitori della BMX Secondo il dott. Seixas, l’eccellente selettività verso le TEC è stato «il risultato più significativo del progetto» e ha contribuito a produrre nuovi ligandi con un profilo di inibizione selettiva. Nel corso degli anni, la FDA ha approvato diversi inibitori della chinasi e tra questi l’ibrutinib per il trattamento della leucemia linfatica cronica (LLC) e altri disturbi linfocitici. Inibitori di seconda generazione con maggiore selettività sono stati recentemente introdotti per combattere la leucemia a cellule del mantello. Il progetto LDC4PCaTher ha identificato una nuova famiglia di molecole che, in virtù del loro profilo di selettività, sono attualmente in fase di brevetto per consentire un futuro sfruttamento commerciale. In vista del futuro, il dott. Seixas è fiducioso che «questi inibitori selettivi possano diventare strumenti utili per il trattamento di diverse condizioni in cui la famiglia di chinasi TEC gioca un ruolo prominente, quali la LLC». L’approccio LDC4PCaTher, tuttavia, va oltre la terapia del cancro alla prostata ed è utilizzabile per qualsiasi altra malattia con vie di trasduzione deregolamentate.
Parole chiave
LDC4PCaTher, tirosin-chinasi del midollo osseo nel cromosoma X (BMX), cancro alla prostata, ligando, inibitore, citotossico, leucemia linfatica cronica (LLC)
