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Epigenetic approach for the treatment of obesity

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Cómo la inhibición de las proteínas Suv420h podría ayudar pronto a tratar la obesidad

El proyecto financiado con fondos europeos EASY proporciona, por primera vez, pruebas sólidas de que las enzimas Suv420h pueden tener efectos beneficiosos en el metabolismo de pacientes obesos. El equipo del proyecto ya está considerando posibles opciones de tratamiento basadas en este resultado.

Salud

El papel de las proteínas Suv420h en la regulación del metabolismo ha sido objeto de muchas hipótesis, pero nunca se había demostrado antes, y podría constituir el primer paso hacia el desarrollo de nuevos tratamientos más eficaces contra la obesidad y el síndrome metabólico. Gracias a unos ensayos llevados a cabo en ratones, el equipo del proyecto ha descubierto que los organismos que carecen de proteínas Suv420h no solo exhiben una mejora en las funciones metabólicas, sino que además son resistentes a la obesidad inducida por la dieta. Un hallazgo sorprendente La doctora Simona Pedrotti, investigadora posdoctoral en el HSR Research y coordinadora de EASY (Epigenetic approach for the treatment of obesity), declara: «Cuando los ratones deficientes para las enzimas Suv420h1 y Suv420h2 fueron sometidos a una dieta rica en grasas, ganaron menos peso que los ratones de control con una expresión normal de estas enzimas. Esto demuestra a todas luces que los reguladores epigenéticos Suv420h controlan el metabolismo y el peso corporal en respuesta a estímulos ambientales». Antes del proyecto, se sabía que los factores ambientales modulaban la expresión aberrante de varios genes clave a través de mecanismos epigenéticos. En lo que respecta a la obesidad y otros trastornos metabólicos, los factores dietéticos parecen modificar el epigenoma en varios tejidos humanos relevantes para el metabolismo. Esto, a su vez, puede afectar a la expresión génica y la patogenia. «El aspecto más sorprendente de nuestro hallazgo es que las proteínas Suv420h regulan el metabolismo a través de la inhibición directa de la expresión de PPAR-γ, un regulador transcripcional clave del almacenamiento de lípidos y la homeostasis de la glucosa. Esto tuvo un gran interés para nosotros. Aunque los ligandos PPAR-γ del tipo de la tiazolidinediona se emplean ya como sensibilizadores a la insulina en el tratamiento de la diabetes, su uso se ha visto limitado por los efectos adversos, entre los que se incluyen la insuficiencia cardíaca, la retención de líquidos y fragilidad ósea. Sin embargo, nuestros resultados señalan que actuar de manera específica contra las proteínas Suv420h podría ayudar a disociar los beneficios de la activación del PPAR-γ y sus efectos secundarios», explica la doctora Pedrotti. Reducción de los niveles de las proteínas Suv420h El equipo descubrió que la reducción de los niveles de las proteínas Suv420h no solo mejora la función metabólica, sino que además está relacionada con varios efectos sistémicos. Los ratones deficientes para las proteínas Suv420h presentan, de hecho, un mayor número de adipocitos «beige» en su tejido adiposo blanco. «Los adipocitos “beige” son un tipo de célula adiposa capaz de producir calor y aumentar el gasto energético. Estas células poseen características a medio camino entre los adipocitos blancos, que acumulan energía, y los adipocitos marrones, que producen calor. Los adipocitos “beige” han suscitado mucho interés recientemente debido a su capacidad para disipar energía», comenta la doctora Pedrotti. La reducción de los niveles de las proteínas Suv420h en ratones también conlleva una mayor expresión de genes que codifican para proteínas secretadas que se sabe que actúan en otros tejidos y estimulan el gasto energético. Todos estos hallazgos apuntan a una mejora de la función metabólica tras la reducción de los niveles de las proteínas Suv420h. El consorcio del proyecto dio un paso más allá al describir el primer fármaco epigenético capaz de fomentar la actividad metabólica de los adipocitos marrones, que se ve interrumpida en la obesidad. Descubrió que la inhibición de las proteínas Suv420h no tiene un efecto tóxico sobre los adipocitos marrones y que, además, es suficiente para activar tanto la expresión del PPAR-γ como la respiración mitocondrial. La inhibición «in vivo» ha demostrado ser inviable hasta ahora, pero el equipo está buscando formas de superar este problema. El proyecto, que se llevó a cabo gracias al respaldo del programa Marie Skłodowska-Curie, está previsto que concluya a finales de 2019. Mientras tanto, el equipo se propone examinar si la reducción de los niveles de las proteínas Suv420h también posee efectos beneficiosos para otras afecciones metabólicas, concretamente en la diabetes.

Palabras clave

EASY, Suv420h, obesidad, metabolismo, síndrome metabólico, PPAR-γ, adipocito

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