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Quantifying signal transduction

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Monitorización en tiempo real de la señalización celular

La fosforilación es uno de los eventos más importantes y ubicuos en la regulación celular. Unos investigadores financiados por la UE han estudiado la dinámica de la fosforilación intracelular, empleando para ello dos modelos de especial interés para las terapias farmacológicas dirigidas frente al cáncer y a las respuestas inflamatorias.

Salud

La comprensión de la dinámica celular de la fosforilación, consistente en la adición de una unidad de fosfato a una molécula, y de las vías de señalización en las que interviene este proceso tendría numerosas e importantes aplicaciones en el desarrollo de fármacos y terapias. Por ejemplo, un determinado gen supresor de tumores presenta más de dieciocho sitios de fosforilación diferentes, lo que permite un complejo control de su actividad. Investigadores europeos han puesto en marcha el proyecto QUASI («Cuantificación de la transducción de señales») con el objetivo de desarrollar métodos para la monitorización dinámica de la fosforilación de proteínas en células vivas individuales, lo que les permitiría posteriormente diseñar nuevos fármacos o utilizar los ya existentes con el fin de interferir en las vías de señalización relacionadas con el cáncer y las enfermedades inflamatorias. Las enzimas responsables de la fosforilación se denominan quinasas. Enzimas concretas actúan sobre sustratos específicos, de un modo comparable a como lo hace una llave sobre una cerradura. La fosforilación de los sustratos proteicos puede activar o inactivar vías de señalización. Las proteínas quinasas activadas por mitógenos (MAP quinasas) constituyen una familia particularmente antigua y bien caracterizada de quinasas, implicadas en numerosos eventos de señalización celular. Los investigadores del proyecto QUASI eligieron la vía de la MAP quinasa del glicerol de alta osmolaridad (HOG) y la vía de respuesta a las feromonas (ambas pertenecientes a las levaduras), las cuales se encuentran entre las rutas de señalización mejor caracterizadas, con el objetivo de desarrollar herramientas para la cuantificación en tiempo real de los eventos de fosforilación celulares. Estos científicos desarrollaron o adaptaron diversos métodos, entre los que se incluyeron el marcaje con isótopos, la espectrometría de masas, la obtención de imágenes biológicas con marcadores fluorescentes y los entrecruzamientos químicos, con el fin de monitorizar las quinasas y los eventos de fosforilación más significativos. Mediante la inducción de mutaciones y la generación de análogos de las quinasas y sus dianas, los miembros del equipo fueron capaces de identificar reacciones específicas entre enzimas y sus sustratos, logrando inhibir vías de señalización concretas. De forma complementaria, la generación de modelos matemáticos basados en datos experimentales sobre las vías de señalización en las que participan HOG y las feromonas permitió obtener información acerca de la activación de estas vías. Las herramientas de visualización desarrolladas para la animación de las vías de HOG y de las feromonas impulsarán el conocimiento de la señalización intracelular, lo que resultará útil para la predicción de los efectos de los fármacos. El ambicioso proyecto QUASI ha contribuido con importantes avances tecnológicos, datos y herramientas al estudio de las vías de señalización celular relacionadas con la fosforilación, ubicuas pero considerablemente complejas y específicas, lo que tendrá importantes implicaciones en las terapias farmacológicas dirigidas.

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