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Mejora de la síntesis química en el descubrimiento de fármacos basados en fragmentos

La amplia mayoría de los medicamentos recetados son fármacos basados en moléculas pequeñas. Para facilitar la búsqueda de estos fármacos, investigadores europeos proponen empezar con moléculas mucho más pequeñas, mediante un proceso conocido como descubrimiento de fármacos basados en fragmentos.

Investigación fundamental
Salud

El descubrimiento de fármacos basados en fragmentos conlleva el cribado de bibliotecas de compuestos de bajo peso molecular o fragmentos frente al objetivo de interés. Los «candidatos» identificados exhiben una afinidad débil, por lo que son necesarias etapas posteriores de optimización y ampliación para generar moléculas con mayor afinidad con el objetivo particular.

Reacciones químicas novedosas para ampliar moléculas pequeñas en fármacos reales

El proyecto de investigación SYNFOS se llevó a cabo con el apoyo del programa Marie Skłodowska-Curie (MSC) para mejorar el conjunto de reacciones químicas que los científicos utilizan en el descubrimiento de fármacos basados en fragmentos. «El principal desafío es que, en general, no es posible ampliar fragmentos candidatos directamente en moléculas más grandes», explica Adam Nelson, anfitrión del proyecto SYNFOS. El conjunto estándar de reacciones resulta adecuado para añadir grupos en átomos de nitrógeno y oxígeno, pero estos interactúan a menudo con la proteína de interés, de forma que deben dejarse sin modificar. Como resultado, los científicos crean moléculas «ampliadas» mediante síntesis «de novo», aunque sería preferible añadir nuevos grupos directamente al fragmento «candidato» para obtener moléculas del tamaño de fármacos. Para hacer frente a esta limitación, Alexandre Trindade, beneficiario de una beca de investigación individual MSC, desarrolló varias reacciones nuevas de transformación que permiten el crecimiento directo de los fragmentos cíclicos. Estas reacciones activan los enlaces carbono-hidrógeno saturados no reactivos e incorporan pequeños grupos con funcionalidades bioactivas o relacionadas con fines medicinales. El aprovechamiento de esta metodología sobre nuevos fragmentos candidatos para la Aurora quinasa A ha generado resultados prometedores, con moléculas que demuestran una mejor unión a la proteína objetivo.

Perspectivas para el conjunto de herramientas sintéticas SYNFOS

«Existen muchísimas moléculas pequeñas posibles; incluso si fuéramos capaces de sintetizar todas ellas, no habría suficiente material en la Tierra para hacer tan solo una copia de cada molécula posible del tamaño de un fármaco», subraya Nelson. El descubrimiento de fármacos basados en fragmentos es una solución a este problema, puesto que ofrece a los científicos descubridores de fármacos la oportunidad de empezar con fragmentos de aproximadamente la mitad del tamaño de los fármacos tradicionales. Sin embargo, el conjunto de herramientas actual de la química medicinal es bastante reducido, por lo que los nuevos métodos útiles tienen un valor significativo. SYNFOS ha desarrollado con éxito la metodología para añadir nuevas funcionalidades directamente en los fragmentos candidatos. Esto permite la exploración de nuevas regiones del espacio químico para que sea posible la identificación y la evaluación de moléculas que de otro modo no podrían descubrirse, lo que tiene el potencial de traducirse en candidatos a fármacos cuya probabilidad de alcanzar el mercado sea mayor. Según Nelson, el siguiente paso es demostrar que los métodos sintéticos de SYNFOS pueden automatizarse, lo cual es una característica muy necesaria en el descubrimiento molecular. Permitirá a los investigadores de organizaciones descubridoras de fármacos utilizar este conjunto de herramientas en numerosos proyectos de descubrimiento basado en fragmentos de una forma con alto rendimiento. Para lograrlo, el grupo de Nelson está colaborando con equipos interdisciplinarios de biólogos estructurales y químicos medicinales. Las actividades de difusión son fundamentales para demostrar la potencia de los métodos sintéticos de SYNFOS. «Para entender el impacto a largo plazo de los resultados finales del proyecto, estos deben aplicarse al descubrimiento de nuevos fármacos que aborden necesidades médicas específicas insatisfechas», concluye.

Palabras clave

SYNFOS, descubrimiento de fármacos, descubrimiento de fármacos basados en fragmentos, moléculas pequeñas, conjunto de herramientas de reacción, síntesis orgánica

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