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IBD: proteases offer new targets for drug discovery

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Zur Rolle von Proteaseenzymen bei entzündlichen Darmerkrankungen

Ein europäisches Konsortium untersuchte Ursachen und Pathogenese entzündlicher Darmerkrankungen (inflammatory bowel disease, IBD), insbesondere im Zusammenhang mit einer Gruppe proteinmodifizierender Enzyme. Da bakterielle Proteasen, wie kürzlich entdeckt wurde, an IBD beteiligt sind, eröffnen sich neue Wege für therapeutische Interventionen.

Gesundheit

IBD sind chronische Erkrankungen des Magen-Darm-Trakts, die etwa einen von 250 Menschen in Europa betreffen. Die IBD-Subtypen Morbus Crohn (CD) und Colitis ulcerosa (UC) manifestieren sich in wiederkehrender oder kontinuierlicher Symptomatik, etwa Unterleibsschmerzen und Durchfall, Unterleibskrämpfen, Darmblutungen, Anämie und Gewichtsverlust. In schweren Fällen werden die geschädigten Darmsegmente operativ entfernt. Die einzig greifbare Therapie bei UC ist derzeit, den Darm komplett zu entfernen und einen künstlichen Darmausgang (mit Stomabeutel) zu legen. CD hingegen ist nicht heilbar. Die Therapie der Wahl bei IBD sind immunsuppressive Medikamente, die den durch Darmmikroben ausgelösten chronischen Entzündungsprozess und die Schmerzen lindern sollen. In diesem Sinne untersuchte das EU-finanzierte Forschungsprojekt IPODD (Inflammation bowel disease (IBD): proteases offer new targets for drug discovery) die Rolle von MMP-Enzymen (Matrix-Metalloproteinasen) bei der IBD-Pathogenese. Diese Enzyme bauen Proteine etwa aus dem extrazellulären Raum ab und fördern die Rekrutierung entzündungsfördernder Zellen im betroffenen Gewebe. Kontrolliert wird die Aktivität der MMP-Enzyme durch Gewebeinhibitoren von Metalloproteinasen (tissue inhibitors of metalloproteinases, TIMPs). Ein Ungleichgewicht zwischen MMP und TIMP kann in Gewebeschäden und chronischen Entzündungen resultieren. Ein Vergleich der MMP-Expression in gesundem und in chronisch entzündetem Darmgewebe sollte Enzyme enthüllen, die durch spezifische TIMPs oder Medikamente gehemmt werden könnten. Bestätigt wurde auch der Zusammenhang zwischen neuroimmunologischen Prozessen (Wechselwirkung zwischen Psyche und Immunsystem), Proteasen und chronischer Darmentzündung, was wiederum den beobachteten Zusammenhang zwischen Stress und Wiederkehren der Symptome bei IBD Patienten erklärt. Als weitere pathogene Ursache entdeckte das IPODD-Konsortium entzündungsassoziierte Proteasen aus Darmbakterien. Da bakterielle Proteasen nachweislich an der IBD-Pathogenese beteiligt sind, werden nun verschiedene Inhibitoren und Agonisten bakterieller Proteasen sowie ein probiotisches Mischpräparat am IBD-Mausmodell getestet. Insgesamt lieferte IPODD damit neue Erkenntnisse zur wichtigen Bedeutung von Enterobakterien bei der IBD-Pathogenese. Der Einsatz solcher Organismen zur Expression natürlicher MMP-Inhibitoren könnte als alternative Strategie für entzündliche Darmerkrankungen befürwortet werden.

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