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"The role of Glutamine synthetase in Liver Failure: Molecular, Functional and Therapeutic modulation"

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Una terapia génica para la insuficiencia hepática

La encefalopatía hepática (EH) es una enfermedad compleja que se caracteriza por un deterioro progresivo de las capacidades cognitivas y las reacciones a los estímulos externos. Entender las vías de regulación implicadas en la EH permitiría diseñar tratamientos más eficaces.

Salud

Cuando una persona padece una hepatopatía, el hígado es incapaz de eliminar eficazmente el amoníaco y tiene lugar una EH. La cirrosis es la principal causa de disfunción hepática. Esta enfermedad afecta a un millón de europeos y a cinco millones y medio de norteamericanos. Hoy en día, no se dispone de tratamientos capaces de reducir la concentración de amoníaco que se acumula en la insuficiencia hepática. La enzima glutamina sintetasa (GS) produce el aminoácido glutamina, regulador clave del metabolismo del amoníaco. El objetivo del proyecto «The role of glutamine synthetase in liver failure: molecular, functional and therapeutic modulation» (HE&GS), financiado con fondos europeos en el marco de las becas Marie Curie, fue definir el papel de la GS en la insuficiencia hepática y su capacidad terapéutica en la EH. En primer lugar, se generaron modelos de ratones knockout para analizar la importancia del déficit selectivo de GS en el músculo. Los animales sin GS en el músculo presentaban mayor inflamación cerebral y daño hepático que se asoció a una inflamación del hígado más acusada. Esto se debe a un aumento de la migración de bacterias desde el intestino al torrente circulatorio. En pacientes cirróticos se observa con frecuencia una pérdida de masa muscular que, junto con la desnutrición, constituye un factor pronóstico independiente de supervivencia. Mediante espectrometría de masas, se identificó que los animales sin GS en el músculo presentaban mayor estrés oxidativo en las proteínas musculares. Estos resultados explicaron los motivos por los cuales la ausencia de GS en el músculo causa alteraciones en el almacenamiento de energía y pérdida muscular. Los datos obtenidos en el proyecto indican que la introducción de GS en el músculo podría constituir un tratamiento eficaz para esta enfermedad. Se logró generar un vector vírico para la administración segura de GS en el músculo. Con esta técnica, se puede producir un virus que actuará de vehículo y permitirá el estudio de la administración de GS en el músculo. Los resultados de este proyecto han permitido obtener datos sobre la importancia del papel de la GS en el músculo, los mecanismos de reducción de la actividad de la GS y sus efectos en la insuficiencia hepática. Con la optimización de los ectores víricos de interés en terapia génica se diseñará una nueva estrategia para pacientes con insuficiencia hepática y EH.

Palabras clave

Encefalopatía hepática, insuficiencia hepática, glutamina sintetasa, modelo de ratón, terapia génica

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