Gentherapie gegen Leberversagen

Hepatische Enzephalopathie (HE) ist eine komplexe Erkrankung mit fortschreitender Beeinträchtigung der geistigen Leistungsfähigkeit und abnehmender Reaktionsfähigkeit. Eine genaue Erforschung der regulatorischen Prozesse bei HE könnte den Weg für wirksamere Therapien ebnen.

Gesundheit

HE resultiert aus einer mangelhaften Ammoniakentgiftungsfunktion der Leber. Leberzirrhose ist die Hauptursache für chronische Leberfunktionsstörungen und betrifft 1 Mio. Europäer und 5,5 Mio. Amerikaner. Derzeit existieren keine Therapien zur Senkung der hohen, zu Leberversagen führenden Ammoniakkonzentration. Das Enzym Glutamin-Synthetase (GS) produziert die Aminosäure Glutamin und ist der wichtigste Regulator des Amminosäurestoffwechsels. So untersuchte das EU-finanzierte Marie-Curie-Projekt "The role of glutamine synthetase in liver failure: molecular, functional and therapeutic modulation " (HE & GS) die Rolle von GS bei Leberversagen und deren therapeutisches Potential zur Behandlung von HE. Zunächst generierten die Forscher gemeinsam Knockout-Maus-Modelle, an denen eine selektive GS-Defizienz in Muskelzellen beurteilt werden kann. Am Tiermodell für GS-defiziente Muskeln wurden signifikant stärkere Hirnschwellungen und Leberschäden beobachtet, die mit schweren Leberentzündungen einhergingen. Eine Ursache hierfür ist die verstärkte Migration von Bakterien vom Darm in den Blutstrom. Leberzirrhose manifestiert sich häufig in Muskelschwund, der neben Unterernährung ein unabhängiger prognostischer Indikator für das Überleben ist. Bei GS-defizienten Tieren wurde mittels Massenspektrometrie verstärkt oxidativer Stress in den Muskelproteinen beobachtet, was erklärt, warum eine GS-Defizienz in Muskelzellen die Energiespeicherung einschränkt und zu Muskelschwund führt. Den Projektdaten zufolge ist die GS-Rekonstitution in Muskeln eine wirksame therapeutische Option, sodass die Forscher einen viralen Vektor für den sicheren Transport eines GS-Expressionskonstrukts in den Muskel entwickelten. Damit ist es nun möglich, mit einem speziell generierten Virus die GS-Produktion in Muskeln wiederherzustellen. Die Ergebnisse des Projekts lieferten wichtige Erkenntnisse zur wichtigen Rolle von Muskel-GS sowie den Ursachen einer gestörten GS-Funktion und dem daraus resultierenden Leberversagen. Die weitere Entwicklung innovativer gentherapeutischer Konstrukte könnte ein neuer Ansatz zur Behandlung von Leberversagen und HE sein.

Schlüsselbegriffe

Hepatische Enzephalopathie, Leberversagen, Glutamin-Synthetase, Mausmodell, Gentherapie

"The role of Glutamine synthetase in Liver Failure: Molecular, Functional and Therapeutic modulation"

Gentherapie gegen Leberversagen

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